Nature.com'u ziyaret ettiğiniz için teşekkür ederiz. Kullandığınız tarayıcı sürümü sınırlı CSS desteğine sahiptir. En iyi deneyim için güncel bir tarayıcı kullanmanızı (veya Internet Explorer'da Uyumluluk Modu'nu devre dışı bırakmanızı) öneririz. Bu arada, sürekli destek sağlamak için siteyi stiller ve JavaScript olmadan sunacağız.
Farelerde metabolik çalışmaların çoğu oda sıcaklığında gerçekleştirilir, ancak bu koşullar altında, insanlardan farklı olarak, fareler iç sıcaklıklarını korumak için çok fazla enerji harcarlar. Burada, sırasıyla chow chow veya %45 yüksek yağlı diyetle beslenen C57BL/6J farelerinde normal kiloyu ve diyetle indüklenen obeziteyi (DIO) tanımlıyoruz. Fareler, dolaylı kalorimetri sisteminde 33 gün boyunca 22, 25, 27,5 ve 30 ° C'ye yerleştirildi. Enerji harcamasının 30 ° C'den 22 ° C'ye doğrusal olarak arttığını ve her iki fare modelinde de 22 ° C'de yaklaşık %30 daha yüksek olduğunu gösterdik. Normal kilolu farelerde, yiyecek alımı EE'yi dengeledi. Tersine, DIO fareleri EE azaldığında yiyecek alımını azaltmadı. Dolayısıyla, çalışmanın sonunda, 30 ° C'deki fareler, 22 ° C'deki farelerden daha yüksek vücut ağırlığına, yağ kütlesine ve plazma gliserolü ile trigliseritlerine sahipti. DIO farelerindeki dengesizlik, artan zevk odaklı diyetten kaynaklanıyor olabilir.
Fare, insan fizyolojisi ve patofizyolojisi çalışmalarında en sık kullanılan hayvan modelidir ve genellikle ilaç keşfi ve geliştirmesinin erken aşamalarında kullanılan varsayılan hayvandır. Bununla birlikte, fareler insanlardan birkaç önemli fizyolojik açıdan farklıdır ve allometrik ölçekleme bir dereceye kadar insanlara çevrilebilirken, fareler ve insanlar arasındaki büyük farklar termoregülasyon ve enerji homeostazında yatmaktadır. Bu, temel bir tutarsızlığı göstermektedir. Yetişkin farelerin ortalama vücut kütlesi, yetişkinlerinkinden en az bin kat daha azdır (50 g'a karşı 50 kg) ve yüzey alanı/kütle oranı, Mee tarafından açıklanan doğrusal olmayan geometrik dönüşüm nedeniyle yaklaşık 400 kat farklılık gösterir. Denklem 2. Sonuç olarak, fareler hacimlerine göre önemli ölçüde daha fazla ısı kaybederler, bu nedenle sıcaklığa daha duyarlıdırlar, hipotermiye daha yatkındırlar ve insanlardan on kat daha yüksek ortalama bir bazal metabolizma hızına sahiptirler. Standart oda sıcaklığında (~22°C), fareler vücut çekirdek sıcaklığını korumak için toplam enerji harcamalarını (EE) yaklaşık %30 artırmak zorundadır. Daha düşük sıcaklıklarda, EE, 22°C'deki EE ile karşılaştırıldığında 15 ve 7°C'de yaklaşık %50 ve %100 oranında daha da artar. Bu nedenle, standart barınma koşulları, fare sonuçlarının insanlara aktarılabilirliğini tehlikeye atabilecek bir soğuk stresi tepkisi oluşturur; çünkü modern toplumlarda yaşayan insanlar zamanlarının çoğunu termonötr koşullarda geçirirler (çünkü hacim/yüzey oranımızın düşük olması, etrafımızda termonötr bir bölge (TNZ) oluşturduğumuz için sıcaklığa karşı daha az duyarlı olmamızı sağlar. Bazal metabolizma hızının üzerindeki EE) ~19 ila 30°C6 arasında değişirken, farelerin yalnızca 2–4°C7,8 arasında değişen daha yüksek ve daha dar bir bandı vardır. Aslında, bu önemli husus son yıllarda önemli ölçüde dikkat çekmiştir4, 7,8,9,10,11,12 ve bazı "tür farklılıklarının" kabuk sıcaklığının artırılmasıyla hafifletilebileceği öne sürülmüştür9. Ancak, farelerde termonötraliteyi oluşturan sıcaklık aralığı konusunda bir fikir birliği yoktur. Bu nedenle, tek dizli farelerde termonötral aralıktaki alt kritik sıcaklığın 25°C'ye mi yoksa 30°C'ye mi daha yakın olduğu4, 7, 8, 10, 12 hala tartışmalıdır. EE ve diğer metabolik parametreler saatlerle günlerle sınırlı olduğundan, farklı sıcaklıklara uzun süre maruz kalmanın vücut ağırlığı gibi metabolik parametreleri ne ölçüde etkileyebileceği belirsizdir. tüketim, substrat kullanımı, glukoz toleransı ve plazma lipid ve glukoz konsantrasyonları ve iştah düzenleyici hormonlar. Ek olarak, diyetin bu parametreleri ne ölçüde etkileyebileceğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır (yüksek yağlı bir diyetle DIO fareleri, zevk temelli (hedonik) bir diyete daha fazla yönelmiş olabilir). Bu konu hakkında daha fazla bilgi sağlamak için, normal kilolu yetişkin erkek farelerde ve %45 yüksek yağlı diyetle beslenen diyetle obez hale gelen (DIO) erkek farelerde yetiştirme sıcaklığının yukarıda belirtilen metabolik parametreler üzerindeki etkisini inceledik. Fareler en az üç hafta boyunca 22, 25, 27,5 veya 30°C'de tutuldu. 22°C'nin altındaki sıcaklıklar, standart hayvan barınakları nadiren oda sıcaklığının altında olduğundan incelenmemiştir. Normal ağırlıktaki ve tek daireli DIO farelerinin, EE açısından ve muhafaza koşulundan (barınak/yuva malzemesi olsun veya olmasın) bağımsız olarak muhafaza sıcaklığındaki değişikliklere benzer şekilde yanıt verdiğini bulduk. Ancak, normal ağırlıktaki fareler besin alımlarını EE'ye göre ayarlarken, DIO farelerinin besin alımı büyük ölçüde EE'den bağımsızdı ve bu da farelerin daha fazla kilo almasıyla sonuçlandı. Vücut ağırlığı verilerine göre, plazma lipid ve keton cisimleri konsantrasyonları, 30°C'deki DIO farelerinin 22°C'deki farelere göre daha pozitif bir enerji dengesine sahip olduğunu gösterdi. Normal ağırlıktaki ve DIO fareleri arasındaki enerji alımı ve EE dengesindeki farklılıkların altında yatan nedenler daha fazla çalışmaya ihtiyaç duymaktadır, ancak DIO farelerindeki patofizyolojik değişiklikler ve obez bir diyetin sonucu olarak zevk odaklı diyetin etkisi ile ilişkili olabilir.
EE 30°C'den 22°C'ye doğrusal olarak arttı ve 22°C'de 30°C'ye kıyasla yaklaşık %30 daha yüksekti (Şekil 1a,b). Solunum değişim hızı (RER) sıcaklıktan bağımsızdı (Şekil 1c, d). Yiyecek alımı EE dinamikleriyle uyumluydu ve azalan sıcaklıkla arttı (ayrıca 22°C'de 30°C'ye kıyasla yaklaşık %30 daha yüksekti (Şekil 1e,f). Su alımı. Hacim ve aktivite seviyesi sıcaklığa bağlı değildi (Şekil 1g). -to).
Erkek fareler (C57BL/6J, 20 haftalık, bireysel barınma, n=7) çalışmanın başlamasından bir hafta önce 22°C'de metabolik kafeslerde barındırıldı. Arka plan verilerinin toplanmasından iki gün sonra, sıcaklık günde 06:00'da (aydınlık fazın başlangıcı) 2°C'lik artışlarla yükseltildi. Veriler ortalama ± ortalama standart hatası olarak sunuldu ve karanlık faz (18:00–06:00 saat) gri kutu ile temsil edildi. a Enerji harcaması (kcal/saat), b Çeşitli sıcaklıklarda toplam enerji harcaması (kcal/24 saat), c Solunum değişim oranı (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Aydınlık ve karanlık fazda ortalama RER (VCO2/VO2) (sıfır değeri 0,7 olarak tanımlanır). e kümülatif besin alımı (g), f 24 saatlik toplam besin alımı, g 24 saatlik toplam su alımı (ml), h 24 saatlik toplam su alımı, i kümülatif aktivite düzeyi (m) ve j toplam aktivite düzeyi (m/24 saat). Fareler belirtilen sıcaklıkta 48 saat tutuldu. 24, 26, 28 ve 30°C için gösterilen veriler her döngünün son 24 saatini ifade eder. Fareler çalışma boyunca beslenmeye devam etti. İstatistiksel anlamlılık, tek yönlü ANOVA'nın tekrarlanan ölçümleri ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. Yıldız işaretleri 22°C'lik başlangıç değerinin anlamlılığını, gölgelendirme ise belirtildiği gibi diğer gruplar arasındaki anlamlılığı gösterir. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Tüm deney periyodu (0-192 saat) için ortalama değerler hesaplandı. n = 7.
Normal kilolu farelerde olduğu gibi, EE azalan sıcaklıkla doğrusal olarak arttı ve bu durumda EE, 22°C'de 30°C'ye kıyasla yaklaşık %30 daha yüksekti (Şekil 2a,b). RER farklı sıcaklıklarda değişmedi (Şekil 2c, d). Normal kilolu farelerin aksine, yiyecek alımı oda sıcaklığına bağlı olarak EE ile tutarlı değildi. Yiyecek alımı, su alımı ve aktivite seviyesi sıcaklıktan bağımsızdı (Şekil 2e–j).
Erkek (C57BL/6J, 20 hafta) DIO fareleri, çalışmanın başlamasından önceki bir hafta boyunca 22°C'de metabolik kafeslerde ayrı ayrı barındırıldı. Fareler %45 HFD'yi ad libitum kullanabilirler. İki günlük iklime uyum sağladıktan sonra, temel veriler toplandı. Daha sonra, sıcaklık her iki günde bir 06:00'da (aydınlık fazın başlangıcı) 2°C'lik artışlarla artırıldı. Veriler, ortalama ± ortalama standart hatası olarak sunulur ve karanlık faz (18:00–06:00 saat) gri bir kutu ile gösterilir. a Enerji harcaması (kcal/saat), b Çeşitli sıcaklıklarda toplam enerji harcaması (kcal/24 saat), c Solunum değişim oranı (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Aydınlık ve karanlık fazda ortalama RER (VCO2/VO2) (sıfır değeri 0,7 olarak tanımlanır). e kümülatif besin alımı (g), f 24 saatlik toplam besin alımı, g 24 saatlik toplam su alımı (ml), h 24 saatlik toplam su alımı, i kümülatif aktivite düzeyi (m) ve j toplam aktivite düzeyi (m/24 saat). Fareler belirtilen sıcaklıkta 48 saat tutuldu. 24, 26, 28 ve 30°C için gösterilen veriler her döngünün son 24 saatini ifade eder. Fareler çalışmanın sonuna kadar %45 HFD'de tutuldu. İstatistiksel anlamlılık, tek yönlü ANOVA'nın tekrarlanan ölçümleri ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. Yıldız işaretleri 22°C'lik başlangıç değerinin anlamlılığını, gölgelendirme ise belirtildiği gibi diğer gruplar arasındaki anlamlılığı gösterir. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Tüm deney periyodu (0-192 saat) için ortalama değerler hesaplandı. n = 7.
Başka bir deney serisinde, ortam sıcaklığının aynı parametreler üzerindeki etkisini inceledik, ancak bu sefer belirli bir sıcaklıkta sürekli tutulan fare grupları arasında. Fareler, vücut ağırlığı, yağ ve normal vücut ağırlığının ortalama ve standart sapmasındaki istatistiksel değişiklikleri en aza indirmek için dört gruba ayrıldı (Şekil 3a–c). 7 günlük iklime uyumdan sonra, 4,5 günlük EE kaydedildi. EE, hem gün ışığı saatlerinde hem de gece ortam sıcaklığından önemli ölçüde etkilenir (Şekil 3d) ve sıcaklık 27,5°C'den 22°C'ye düştükçe doğrusal olarak artar (Şekil 3e). Diğer gruplarla karşılaştırıldığında, 25°C grubunun RER'si bir miktar azaldı ve kalan gruplar arasında hiçbir fark yoktu (Şekil 3f,g). EE modeline paralel olarak gıda alımı, 30°C ile karşılaştırıldığında 22°C'de yaklaşık %30 arttı (Şekil 3h,i). Su tüketimi ve aktivite seviyeleri gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi (Şekil 3j,k). 33 güne kadar farklı sıcaklıklara maruz kalma, gruplar arasında vücut ağırlığı, yağsız kütle ve yağ kütlesinde farklılıklara yol açmadı (Şekil 3n-s), ancak yağsız vücut kütlesinde kendi bildirilen puanlara kıyasla yaklaşık %15'lik bir azalmaya neden oldu (Şekil 3n-s). 3b, r, c)) ve yağ kütlesi 2 kattan fazla arttı (~1 g'dan 2–3 g'a, Şekil 3c, t, c). Ne yazık ki, 30°C kabininde kalibrasyon hataları var ve doğru EE ve RER verileri sağlayamıyor.
- 8 gün sonra vücut ağırlığı (a), yağsız kütle (b) ve yağ kütlesi (c) (SABLE sistemine transferden bir gün önce). d Enerji tüketimi (kcal/saat). e Çeşitli sıcaklıklarda ortalama enerji tüketimi (0–108 saat) (kcal/24 saat). f Solunum değişim oranı (RER) (VCO2/VO2). g Ortalama RER (VCO2/VO2). h Toplam besin alımı (g). i Ortalama besin alımı (g/24 saat). j Toplam su tüketimi (ml). k Ortalama su tüketimi (ml/24 saat). l Toplam aktivite düzeyi (m). m Ortalama aktivite düzeyi (m/24 saat). n 18. gündeki vücut ağırlığı, o vücut ağırlığındaki değişim (-8. günden 18. güne kadar), p 18. gündeki yağsız kütle, q yağsız kütledeki değişim (-8. günden 18. güne kadar), r 18. gündeki yağ kütlesi ve yağ kütlesindeki değişim (-8. günden 18. güne kadar). Tekrarlanan ölçümlerin istatistiksel anlamlılığı Oneway-ANOVA ile test edildi ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi uygulandı. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Veriler, ortalama + ortalamanın standart hatası olarak sunulmuştur. Karanlık faz (18:00-06:00 s) gri kutularla gösterilmiştir. Histogramlardaki noktalar, her bir fareyi temsil etmektedir. Ortalama değerler, tüm deney süresi (0-108 saat) için hesaplanmıştır. n = 7.
Fareler başlangıçta vücut ağırlığı, yağsız kütle ve yağ kütlesi bakımından eşleştirildi (Şekil 4a–c) ve normal kilolu farelerle yapılan çalışmalarda olduğu gibi 22, 25, 27,5 ve 30 °C'de tutuldu. Fare grupları karşılaştırıldığında, EE ve sıcaklık arasındaki ilişki aynı farelerde zaman içinde sıcaklıkla benzer doğrusal bir ilişki gösterdi. Bu nedenle, 22 °C'de tutulan fareler 30 °C'de tutulan farelerden yaklaşık %30 daha fazla enerji tüketti (Şekil 4d, e). Hayvanlardaki etkiler incelendiğinde, sıcaklık her zaman RER'yi etkilemedi (Şekil 4f,g). Gıda alımı, su alımı ve aktivite sıcaklıktan önemli ölçüde etkilenmedi (Şekil 4h–m). 33 günlük yetiştirmeden sonra, 30 °C'deki fareler 22 °C'deki farelerden önemli ölçüde daha yüksek vücut ağırlığına sahipti (Şekil 4n). İlgili başlangıç noktalarıyla karşılaştırıldığında, 30°C'de yetiştirilen farelerin vücut ağırlıkları, 22°C'de yetiştirilen farelerden önemli ölçüde daha yüksekti (ortalama ± ortalama standart hatası: Şekil 4o). Nispeten daha yüksek kilo alımı, yağsız kütledeki artıştan (Şekil 4r, s) ziyade yağ kütlesindeki artıştan (Şekil 4p, q) kaynaklanıyordu. 30°C'deki daha düşük EE değeriyle tutarlı olarak, BAT işlevini/aktivitesini artıran birkaç BAT geninin ifadesi, 22°C'ye kıyasla 30°C'de azaldı: Adra1a, Adrb3 ve Prdm16. BAT işlevini/aktivitesini artıran diğer önemli genler etkilenmedi: Sema3a (nörit büyüme düzenlemesi), Tfam (mitokondriyal biyogenez), Adrb1, Adra2a, Pck1 (glukoneogenez) ve Cpt1a. Şaşırtıcı bir şekilde, termojenik aktivite artışıyla ilişkili olan Ucp1 ve Vegf-a, 30°C grubunda azalmadı. Nitekim, üç faredeki Ucp1 seviyeleri 22°C grubundan daha yüksekti ve Vegf-a ile Adrb2 seviyeleri önemli ölçüde yükselmişti. 22°C grubuyla karşılaştırıldığında, 25°C ve 27,5°C'de tutulan farelerde herhangi bir değişiklik görülmedi (Ek Şekil 1).
- 9 gün sonra vücut ağırlığı (a), yağsız kütle (b) ve yağ kütlesi (c) (SABLE sistemine transferden bir gün önce). d Enerji tüketimi (EE, kcal/saat). e Çeşitli sıcaklıklarda ortalama enerji tüketimi (0–96 saat) (kcal/24 saat). f Solunum değişim oranı (RER, VCO2/VO2). g Ortalama RER (VCO2/VO2). h Toplam besin alımı (g). i Ortalama besin alımı (g/24 saat). j Toplam su tüketimi (ml). k Ortalama su tüketimi (ml/24 saat). l Toplam aktivite düzeyi (m). m Ortalama aktivite düzeyi (m/24 saat). n 23. günde vücut ağırlığı (g), o Vücut ağırlığındaki değişim, p Yağsız kütle, q 23. günde yağsız kütledeki (g) değişim, 9. güne kıyasla, 23. günde yağ kütlesindeki (g) değişim, yağ kütlesi (g) değişim, 8. güne kıyasla, 23. gün -8. güne kıyasla. Tekrarlanan ölçümlerin istatistiksel anlamlılığı Oneway-ANOVA ile test edildi ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi uygulandı. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Veriler, ortalama + ortalama standart hatası olarak sunulmuştur. Karanlık faz (18:00-06:00) gri kutularla gösterilmiştir. Histogramlardaki noktalar, her bir fareyi temsil etmektedir. Ortalama değerler, tüm deney süresi (0-96 saat) için hesaplanmıştır. n = 7.
İnsanlar gibi fareler de çevreye ısı kaybını azaltmak için sıklıkla mikro ortamlar yaratırlar. Bu ortamın EE için önemini ölçmek amacıyla, deri koruyucular ve yuvalama malzemesiyle veya bunlar olmadan 22, 25, 27,5 ve 30°C'de EE'yi değerlendirdik. 22°C'de standart derilerin eklenmesi EE'yi yaklaşık %4 oranında azaltır. Daha sonra yuvalama malzemesinin eklenmesi EE'yi %3-4 oranında azalttı (Şekil 5a,b). Ev veya deri + yataklık eklenmesiyle RER, yiyecek alımı, su alımı veya aktivite seviyelerinde önemli bir değişiklik gözlenmedi (Şekil 5i–p). Deri ve yuvalama malzemesinin eklenmesi de 25 ve 30°C'de EE'yi önemli ölçüde azalttı, ancak tepkiler niceliksel olarak daha küçüktü. 27,5°C'de hiçbir fark gözlenmedi. Özellikle bu deneylerde, EE artan sıcaklıkla birlikte azaldı; bu durumda, 30°C'de 22°C'ye kıyasla EE'den yaklaşık %57 daha düşüktü (Şekil 5c–h). Aynı analiz, EE'nin bazal metabolizma hızına daha yakın olduğu ışık fazı için de yapıldı; çünkü bu durumda fareler çoğunlukla deride dinleniyordu ve bu da farklı sıcaklıklarda karşılaştırılabilir etki büyüklüklerine yol açtı (Ek Şekil 2a–h).
Barınaktan ve yuvalama malzemesinden (koyu mavi), evden ancak yuvalama malzemesi olmadan (açık mavi) ve evden ve yuva malzemesinden (turuncu) alınan farelere ait veriler. 22, 25, 27,5 ve 30 °C'de a, c, e ve g odaları için enerji tüketimi (EE, kcal/saat), b, d, f ve h EE (kcal/saat) anlamına gelir. ip 22 °C'de barındırılan farelere ait veriler: i solunum hızı (RER, VCO2/VO2), j ortalama RER (VCO2/VO2), k kümülatif besin alımı (g), l ortalama besin alımı (g/24 saat), m toplam su alımı (mL), n ortalama su alımı AUC (mL/24 saat), o toplam aktivite (m), p ortalama aktivite düzeyi (m/24 saat). Veriler ortalama + ortalama standart hatası olarak sunulmuştur, koyu faz (18:00-06:00 saat) gri kutularla gösterilmiştir. Histogramlardaki noktalar bireysel fareleri temsil etmektedir. Tekrarlanan ölçümlerin istatistiksel anlamlılığı Oneway-ANOVA ile test edildi ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi uygulandı. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05,**P < 0,01. *P < 0,05,**P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Tüm deney periyodu (0-72 saat) için ortalama değerler hesaplandı. n = 7.
Normal kilolu farelerde (2-3 saatlik açlık), farklı sıcaklıklarda büyütme, plazma TG, 3-HB, kolesterol, ALT ve AST konsantrasyonlarında önemli farklılıklara yol açmadı, ancak HDL'de sıcaklığa bağlı bir farklılık oluşturdu. Şekil 6a-e). Leptin, insülin, C-peptid ve glukagonun açlık plazma konsantrasyonları da gruplar arasında farklılık göstermedi (Şekil 6g-j). Glikoz tolerans testi gününde (farklı sıcaklıklarda 31 gün sonra), başlangıç kan şekeri seviyesi (5-6 saatlik açlık) yaklaşık 6,5 mM idi ve gruplar arasında fark yoktu. Ağızdan glikoz verilmesi, tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı; ancak hem tepe konsantrasyonu hem de eğri altında kalan artımlı alan (iAUC) (15-120 dakika), 30 °C'de barındırılan fare grubunda (bireysel zaman noktaları: P < 0,05-P < 0,0001, Şekil 6k, l) 22, 25 ve 27,5 °C'de barındırılan farelere kıyasla daha düşüktü (bu fareler birbirleri arasında farklılık göstermedi). Ağızdan glikoz verilmesi, tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı, ancak hem tepe konsantrasyonu hem de eğri altında kalan artımlı alan (iAUC'ler) (15-120 dakika) 30 °C'de barındırılan fare grubunda (bireysel zaman noktaları: P < 0,05-P < 0,0001, Şekil 6k, l) 22, 25 ve 27,5 °C'de barındırılan farelere kıyasla daha düşüktü (bu fareler birbirleri arasında farklılık göstermedi). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы во всех группах, но как пиковая концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 dakika) были ниже в группе мышей, sıcaklık 30 °C'ye kadar (отдельные временные точки: P < 0,05–P < 0,0001, рис. 6k, l) по сравнению смышами, содержащимися при 22, 25 ve 27,5 ° C (которые не различались между собой). Oral yoldan glikoz verilmesi, tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı, ancak hem tepe konsantrasyonu hem de eğrilerin altında kalan artımlı alan (iAUC) (15-120 dakika) 30°C fare grubunda (ayrı zaman noktaları: P < 0,05–P < 0,0001, Şekil 6k, l) 22, 25 ve 27,5 °C'de tutulan farelere kıyasla daha düşüktü (bu fareler birbirinden farklı değildi).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度, 30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点: P < 0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22,25 sıcaklık 27,5°C'dir.口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中 ，浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点: P < 0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22,25 ve 27.5°C sıcaklıklar (彼此之间没有差异）相比).Glikozun oral yoldan verilmesi tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı, ancak hem tepe konsantrasyonu hem de eğri altında kalan alan (iAUC) (15-120 dakika) 30°C'de beslenen fare grubunda (tüm zaman noktalarında) daha düşüktü.: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0,05–P < 0,0001, Şekil.6l, l) 22, 25 ve 27,5°C'de tutulan farelerle karşılaştırıldı (birbirlerinden farkları yok).
Belirtilen sıcaklıkta 33 gün beslendikten sonra yetişkin erkek DIO(al) farelerde plazma TG, 3-HB, kolesterol, HDL, ALT, AST, FFA, gliserol, leptin, insülin, C-peptid ve glukagon konsantrasyonları gösterilmiştir. Fareler, kan örnekleri alınmadan 2-3 saat önce beslenmemiştir. İstisna, çalışmanın bitiminden iki gün önce 5-6 saat aç bırakılan ve 31 gün boyunca uygun sıcaklıkta tutulan fareler üzerinde yapılan oral glukoz tolerans testiydi. Farelere 2 g/kg vücut ağırlığı ile meydan okunmuştur. Eğri altındaki alan verileri (L), artımlı veriler (iAUC) olarak ifade edilmiştir. Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Noktalar bireysel örnekleri temsil etmektedir. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
DIO farelerinde (2-3 saat aç bırakılanlar da dahil), plazma kolesterol, HDL, ALT, AST ve FFA konsantrasyonları gruplar arasında farklılık göstermedi. Hem TG hem de gliserol, 30°C grubunda 22°C grubuna kıyasla önemli ölçüde yüksekti (Şekil 7a–h). Buna karşılık, 3-GB, 22°C'ye kıyasla 30°C'de yaklaşık %25 daha düşüktü (Şekil 7b). Bu nedenle, 22°C'de tutulan fareler, kilo alımıyla gösterildiği gibi genel olarak pozitif bir enerji dengesine sahip olsa da, TG, gliserol ve 3-HB'nin plazma konsantrasyonlarındaki farklılıklar, örnekleme sırasında 22°C'deki farelerin 22°C'dekinden daha az olduğunu göstermektedir. °C. 30 °C'de yetiştirilen fareler nispeten daha enerjik olarak negatif bir durumdaydı. Bununla uyumlu olarak, ekstrakte edilebilir gliserol ve TG'nin karaciğer konsantrasyonları, glikojen ve kolesterol değil, 30 °C grubunda daha yüksekti (Ek Şekil 3a-d). Lipolizdeki sıcaklığa bağlı farklılıkların (plazma TG ve gliserol ile ölçüldüğü gibi) epididim veya kasık yağındaki dahili değişikliklerin sonucu olup olmadığını araştırmak için, çalışmanın sonunda bu depolardan yağ dokusunu çıkardık ve serbest yağ asidini ex vivo olarak ölçtük. ve gliserol salınımı. Tüm deney gruplarında, epididim ve kasık depolarından alınan yağ dokusu örnekleri, izoproterenol uyarımına yanıt olarak gliserol ve FFA üretiminde en az iki kat artış gösterdi (Ek Şekil 4a-d). Ancak, kabuk sıcaklığının bazal veya izoproterenol ile uyarılan lipoliz üzerinde bir etkisi bulunamamıştır. Daha yüksek vücut ağırlığı ve yağ kütlesiyle uyumlu olarak, plazma leptin seviyeleri 30°C grubunda 22°C grubuna kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti (Şekil 7i). Aksine, plazma insülin ve C-peptid seviyeleri sıcaklık grupları arasında farklılık göstermedi (Şekil 7k, k), ancak plazma glukagonu sıcaklığa bağımlılık gösterdi, ancak bu durumda karşı gruptaki neredeyse 22°C, 30°C'ye kıyasla iki kat daha fazlaydı. DAN. Grup C (Şekil 7l). FGF21 farklı sıcaklık grupları arasında farklılık göstermedi (Şekil 7m). OGTT gününde, başlangıç kan şekeri yaklaşık 10 mM idi ve farklı sıcaklıklarda barındırılan fareler arasında farklılık göstermedi (Şekil 7n). Glukozun oral yoldan verilmesi kan şekeri seviyelerini artırdı ve dozdan 15 dakika sonra tüm gruplarda yaklaşık 18 mM konsantrasyonda zirveye ulaştı. Doz sonrası farklı zaman noktalarında (15, 30, 60, 90 ve 120 dakika) iAUC'de (15-120 dakika) ve konsantrasyonlarda önemli bir fark görülmedi (Şekil 7n, o).
Plazma TG, 3-HB, kolesterol, HDL, ALT, AST, FFA, gliserol, leptin, insülin, C-peptid, glukagon ve FGF21 konsantrasyonları, 33 günlük beslenmeden sonra yetişkin erkek DIO (ao) farelerde gösterildi. Belirtilen sıcaklıkta. Fareler, kan örnekleri alınmadan 2-3 saat önce beslenmedi. Oral glukoz tolerans testi bir istisnaydı çünkü çalışmanın bitiminden iki gün önce 5-6 saat aç bırakılan ve 31 gün boyunca uygun sıcaklıkta tutulan farelere 2 g/kg vücut ağırlığı dozunda uygulandı. Eğri altındaki alan verileri (o) artımlı veriler (iAUC) olarak gösterilir. Veriler ortalama ± SEM olarak sunulur. Noktalar bireysel örnekleri temsil eder. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Kemirgen verilerinin insanlara aktarılabilirliği, fizyolojik ve farmakolojik araştırmalar bağlamında gözlemlerin öneminin yorumlanmasında merkezi bir rol oynayan karmaşık bir konudur. Ekonomik nedenlerle ve araştırmaları kolaylaştırmak için fareler genellikle termonötral bölgelerinin altındaki oda sıcaklığında tutulur ve bu da metabolik hızı artıran ve potansiyel olarak çevrilebilirliği bozan çeşitli telafi edici fizyolojik sistemlerin aktivasyonuna neden olur9. Bu nedenle, farelerin soğuğa maruz bırakılması, fareleri diyet kaynaklı obeziteye karşı dirençli hale getirebilir ve streptozotosin ile tedavi edilen sıçanlarda insüline bağımlı olmayan glikoz taşınmasının artması nedeniyle hiperglisemiyi önleyebilir. Ancak, çeşitli ilgili sıcaklıklara (oda sıcaklığından termonötrale) uzun süreli maruz kalmanın, normal kilolu farelerin (yem yiyen) ve DIO farelerinin (HFD yiyen) farklı enerji homeostazını ve metabolik parametrelerini ne ölçüde etkilediği ve EE'deki artışı gıda alımındaki artışla ne ölçüde dengeleyebildikleri açık değildir. Bu makalede sunulan çalışma, bu konuya biraz açıklık getirmeyi amaçlamaktadır.
Normal ağırlıktaki yetişkin farelerde ve erkek DIO farelerinde, EE'nin 22 ile 30°C arasındaki oda sıcaklığıyla ters orantılı olduğunu gösteriyoruz. Dolayısıyla, 22°C'deki EE, her iki fare modelinde de 30°C'dekinden yaklaşık %30 daha yüksekti. Ancak, normal ağırlıktaki fareler ve DIO fareleri arasındaki önemli bir fark, normal ağırlıktaki fareler daha düşük sıcaklıklarda EE'yi buna göre yiyecek alımını ayarlayarak eşleştirirken, DIO farelerinin yiyecek alımının farklı düzeylerde değişmesidir. Çalışma sıcaklıkları benzerdi. Bir ay sonra, 30°C'de tutulan DIO fareleri, 22°C'de tutulan farelere göre daha fazla vücut ağırlığı ve yağ kütlesi kazandı, oysa aynı sıcaklıkta ve aynı süre boyunca tutulan normal insanlar ateşe yol açmadı. vücut ağırlığındaki farka bağlı. ağırlıktaki fareler. Termonötr yakınındaki sıcaklıklarla veya oda sıcaklığıyla karşılaştırıldığında, oda sıcaklığındaki büyüme, yüksek yağlı bir diyetle beslenen DIO veya normal ağırlıktaki farelerin nispeten daha az kilo almasına neden oldu, ancak normal ağırlıktaki bir fare diyetiyle nispeten daha az kilo aldı. vücut. Diğer çalışmalar tarafından desteklenmektedir17,18,19,20,21 ancak hepsi tarafından değil22,23.
Isı kaybını azaltmak için bir mikro çevre yaratma yeteneğinin termal nötrlüğü sola kaydırdığı varsayılmaktadır8, 12. Çalışmamızda hem yuvalama malzemesinin eklenmesi hem de gizleme EE'yi azalttı ancak 28°C'ye kadar termal nötrlüğe yol açmadı. Bu nedenle, verilerimiz çevresel olarak zenginleştirilmiş evlerle veya onlarsız tek dizli yetişkin farelerde termonötralliğin en düşük noktasının gösterildiği gibi 26-28°C olması gerektiğini desteklememektedir8,12 ancak termonötralliği gösteren diğer çalışmaları desteklemektedir. Düşük noktalı farelerde 30°C'lik sıcaklıklar7, 10, 24. İşleri daha da karmaşık hale getirmek için, farelerdeki termonötral noktanın dinlenme (ışık) fazında daha düşük olduğu için gün boyunca statik olmadığı gösterilmiştir; bu muhtemelen aktivite ve diyetle indüklenen termojenez sonucu daha düşük kalori üretimi nedeniyledir. Böylece ışık fazında termal nötrlüğün alt noktası ~29°С, karanlık fazında ise ~33°С25°C olarak ortaya çıkmaktadır.
Sonuç olarak, ortam sıcaklığı ile toplam enerji tüketimi arasındaki ilişki ısı dağılımı tarafından belirlenir. Bu bağlamda, yüzey alanı/hacim oranı termal duyarlılığın önemli bir belirleyicisidir ve hem ısı dağılımını (yüzey alanı) hem de ısı üretimini (hacim) etkiler. Yüzey alanına ek olarak, ısı transferi de yalıtım (ısı transfer hızı) tarafından belirlenir. İnsanlarda yağ kütlesi, vücut kabuğu etrafında yalıtkan bir bariyer oluşturarak ısı kaybını azaltabilir ve yağ kütlesinin farelerde termal yalıtım için de önemli olduğu, termonötral noktayı düşürdüğü ve termal nötr noktanın (eğri eğimi) altındaki sıcaklık duyarlılığını azalttığı öne sürülmüştür. (ortam sıcaklığına kıyasla EE)12. Çalışmamız, vücut kompozisyonu verileri enerji harcaması verileri toplanmadan 9 gün önce toplandığından ve yağ kütlesi çalışma boyunca sabit olmadığından, bu varsayımsal ilişkiyi doğrudan değerlendirmek üzere tasarlanmamıştır. Ancak, normal ağırlıktaki ve DIO farelerin yağ kütlesinde en az 5 kat fark olmasına rağmen 30°C'de 22°C'ye göre %30 daha düşük EE'ye sahip olması nedeniyle, verilerimiz obezitenin temel yalıtım sağlaması gerektiğini desteklememektedir. Faktör, en azından araştırılan sıcaklık aralığında değil. Bu, bunu keşfetmek için daha iyi tasarlanmış diğer çalışmalarla uyumludur4,24. Bu çalışmalarda, obezitenin yalıtım etkisi küçüktü, ancak kürkün toplam termal yalıtımın %30-50'sini sağladığı bulundu4,24. Bununla birlikte, ölü farelerde termal iletkenlik ölümden hemen sonra yaklaşık %450 oranında arttı; bu da kürkün yalıtım etkisinin vazokonstriksiyon dahil olmak üzere fizyolojik mekanizmaların çalışması için gerekli olduğunu düşündürmektedir. Fareler ve insanlar arasındaki kürk tür farklılıklarına ek olarak, farelerde obezitenin zayıf yalıtım etkisi aşağıdaki hususlardan da etkilenebilir: İnsan yağ kütlesinin yalıtım faktörü esas olarak deri altı yağ kütlesi (kalınlığı) tarafından aracılık edilir26,27. Tipik olarak kemirgenlerde Toplam hayvansal yağın %20'sinden az28. Ek olarak, toplam yağ kütlesi bir bireyin termal yalıtımının suboptimal bir ölçüsü bile olmayabilir, çünkü iyileştirilmiş termal yalıtımın, yağ kütlesi arttıkça yüzey alanındaki kaçınılmaz artış (ve dolayısıyla artan ısı kaybı) ile dengelendiği ileri sürülmüştür.
Normal kilolu farelerde, açlık plazma TG, 3-HB, kolesterol, HDL, ALT ve AST konsantrasyonları çeşitli sıcaklıklarda neredeyse 5 hafta boyunca değişmedi. Bunun nedeni muhtemelen farelerin aynı enerji dengesi durumunda olmalarıydı. Çalışmanın sonundaki ağırlık ve vücut kompozisyonları aynıydı. Yağ kütlesindeki benzerliğe uygun olarak, plazma leptin seviyelerinde veya açlık insülin, C-peptid ve glukagonda da hiçbir fark yoktu. DIO farelerinde daha fazla sinyal bulundu. 22°C'deki fareler bu durumda da genel olarak negatif bir enerji dengesine sahip olmasalar da (kilo aldıkça), çalışmanın sonunda 30°C'de yetiştirilen farelere kıyasla, vücut tarafından yüksek keton üretimi (3-GB) ve plazmadaki gliserol ve TG konsantrasyonunda azalma gibi koşullarda nispeten daha fazla enerji eksikliği çektiler. Ancak, lipolizdeki sıcaklığa bağlı farklılıklar, yağdan ekstrakte edilen FFA ve gliserol arasında olduğundan, epididimal veya inguinal yağdaki adipohormona duyarlı lipaz ekspresyonundaki değişiklikler gibi içsel değişikliklerin sonucu gibi görünmemektedir Sıcaklık grupları birbirine benzerdir. Her ne kadar mevcut çalışmada sempatik tonusu araştırmamış olsak da, başkaları bunun (kalp hızı ve ortalama arter basıncına dayanarak) farelerde ortam sıcaklığıyla doğrusal olarak ilişkili olduğunu ve 22°C'dekinden yaklaşık olarak 30°C'de daha düşük olduğunu bulmuştur %20 C Bu nedenle, sempatik tonlardaki sıcaklığa bağlı farklılıklar çalışmamızda lipolizde rol oynayabilir ancak sempatik tondaki artış lipolizi engellemekten ziyade uyardığından, diğer mekanizmalar kültürlenmiş farelerde bu azalmaya karşı koyabilir. Vücut yağının parçalanmasındaki potansiyel rol. Oda sıcaklığı. Ayrıca, sempatik tonun lipoliz üzerindeki uyarıcı etkisinin bir kısmı, insülin salgılanmasının güçlü inhibisyonu ile dolaylı olarak aracılık edilir ve bu da insülin takviyesinin lipoliz üzerindeki etkisini vurgular30, ancak çalışmamızda, farklı sıcaklıklardaki açlık plazma insülini ve C-peptit sempatik tonu lipolizi değiştirmeye yetmedi. Bunun yerine, enerji durumundaki farklılıkların DIO farelerindeki bu farklılıklara büyük olasılıkla ana katkıda bulunan faktör olduğunu bulduk. Normal kilolu farelerde EE ile gıda alımının daha iyi düzenlenmesine yol açan altta yatan nedenler daha fazla çalışma gerektirmektedir. Bununla birlikte, genel olarak, gıda alımı homeostatik ve hedonik ipuçları tarafından kontrol edilir31,32,33. İki sinyalden hangisinin niceliksel olarak daha önemli olduğu konusunda tartışmalar olsa da31,32,33, yüksek yağlı gıdaların uzun süreli tüketiminin, bir dereceye kadar homeostazla ilgisi olmayan, daha çok zevk odaklı yeme davranışına yol açtığı iyi bilinmektedir. - düzenlenmiş gıda alımı34,35,36. Bu nedenle, %45 HFD ile tedavi edilen DIO farelerinin artmış hedonik beslenme davranışı, bu farelerin gıda alımını EE ile dengelememesinin nedenlerinden biri olabilir. İlginç bir şekilde, iştah ve kan glikoz düzenleyici hormonlarda da sıcaklık kontrollü DIO farelerinde farklılıklar gözlemlendi, ancak normal kilolu farelerde gözlenmedi. DIO farelerinde, plazma leptin seviyeleri sıcaklıkla arttı ve glukagon seviyeleri sıcaklıkla azaldı. Sıcaklığın bu farklılıkları doğrudan ne ölçüde etkileyebileceği daha fazla çalışmayı hak ediyor, ancak leptin durumunda, 22 °C'de farelerde göreceli negatif enerji dengesi ve dolayısıyla daha düşük yağ kütlesi kesinlikle önemli bir rol oynamıştır, çünkü yağ kütlesi ve plazma leptini yüksek oranda ilişkilidir37. Bununla birlikte, glukagon sinyalinin yorumlanması daha kafa karıştırıcıdır. İnsülinde olduğu gibi, glukagon salgılanması sempatik tonun artmasıyla güçlü bir şekilde inhibe edildi, ancak en yüksek sempatik tonun, en yüksek plazma glukagon konsantrasyonlarına sahip olan 22 °C grubunda olduğu tahmin edildi. İnsülin, plazma glukagonunun bir diğer güçlü düzenleyicisidir ve insülin direnci ve tip 2 diyabet, açlık ve yemek sonrası hiperglukagonemi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir 38,39 . Ancak, çalışmamızdaki DIO fareleri de insüline duyarsızdı, bu nedenle bu da 22°C grubunda glukagon sinyallemesindeki artışın ana faktörü olamazdı. Karaciğer yağ içeriği de plazma glukagon konsantrasyonundaki artışla pozitif ilişkilidir, bu mekanizmalar sırasıyla hepatik glukagon direnci, azalmış üre üretimi, artmış dolaşımdaki amino asit konsantrasyonları ve artmış amino asitle uyarılmış glukagon salgılanmasını içerebilir 40,41,42. Ancak, çalışmamızda gliserol ve TG'nin çıkarılabilir konsantrasyonları sıcaklık grupları arasında farklılık göstermediğinden, bu da 22°C grubunda plazma konsantrasyonlarındaki artışta potansiyel bir faktör olamazdı. Triiyodotironin (T3), genel metabolik hızda ve hipotermiye karşı metabolik savunmanın başlatılmasında kritik bir rol oynar 43,44. Böylece, merkezi olarak aracılık edilen mekanizmalarla kontrol edilen plazma T3 konsantrasyonu,45,46 hem farelerde hem de insanlarda termonötr olmayan koşullarda artar47, ancak insanlardaki artış daha azdır ve fareler daha yatkındır. Bu, çevreye ısı kaybıyla tutarlıdır. Mevcut çalışmada plazma T3 konsantrasyonlarını ölçmedik, ancak konsantrasyonlar 30°C grubunda daha düşük olabilir ve bu, bu grubun plazma glukagon seviyeleri üzerindeki etkisini açıklayabilir, çünkü biz (güncellenen Şekil 5a) ve diğerleri T3'ün plazma glukagonunu doza bağlı bir şekilde artırdığını gösterdik. Tiroid hormonlarının karaciğerde FGF21 ekspresyonunu indüklediği bildirilmiştir. Glukagon gibi, plazma FGF21 konsantrasyonları da plazma T3 konsantrasyonlarıyla birlikte artmıştır (Ek Şekil 5b ve kaynak 48), ancak glukagonla karşılaştırıldığında, çalışmamızdaki FGF21 plazma konsantrasyonları sıcaklıktan etkilenmemiştir. Bu tutarsızlığın altında yatan nedenlerin daha fazla araştırmaya ihtiyacı vardır, ancak T3 kaynaklı FGF21 indüksiyonu, gözlemlenen T3 kaynaklı glukagon yanıtına kıyasla daha yüksek T3 maruziyet seviyelerinde meydana gelmelidir (Ek Şekil 5b).
HFD'nin 22°C'de yetiştirilen farelerde bozulmuş glukoz toleransı ve insülin direnci (belirteçler) ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, HFD termonötr bir ortamda (burada 28°C olarak tanımlanmıştır) yetiştirildiğinde ne bozulmuş glukoz toleransı ne de insülin direnci ile ilişkili değildi 19 . Çalışmamızda, bu ilişki DIO farelerinde tekrarlanmadı ancak 30°C'de tutulan normal kilolu fareler glukoz toleransını önemli ölçüde iyileştirdi. Bu farkın nedeni daha fazla çalışma gerektirir ancak çalışmamızdaki DIO farelerinin insülin dirençli olması, açlık plazma C-peptit konsantrasyonları ve insülin konsantrasyonlarının normal kilolu farelerden 12-20 kat daha yüksek olması gerçeğinden etkilenmiş olabilir. ve aç karnına kanda yaklaşık 10 mM'lik (normal vücut ağırlığında yaklaşık 6 mM) glukoz konsantrasyonları, glukoz toleransını iyileştirmek için termonötr koşullara maruz kalmanın herhangi bir potansiyel faydalı etkisi için küçük bir pencere bırakıyor gibi görünmektedir. Olası bir kafa karıştırıcı faktör, pratik nedenlerden dolayı OGTT'nin oda sıcaklığında gerçekleştirilmesidir. Bu nedenle, daha yüksek sıcaklıklarda tutulan fareler hafif soğuk şoku yaşadı ve bu durum glikoz emilimini/temizlenmesini etkileyebilir. Ancak, farklı sıcaklık gruplarında benzer açlık kan şekeri konsantrasyonlarına dayanarak, ortam sıcaklığındaki değişikliklerin sonuçları önemli ölçüde etkilememiş olabileceği düşünülebilir.
Daha önce de belirtildiği gibi, oda sıcaklığının artırılmasının soğuk stresine karşı bazı tepkileri azaltabileceği ve bunun fare verilerinin insanlara aktarılabilirliğini sorgulatabileceği son zamanlarda vurgulanmıştır. Ancak, farelerin insan fizyolojisini taklit edecek şekilde tutulması için optimum sıcaklığın ne olduğu net değildir. Bu sorunun cevabı, çalışma alanından ve incelenen son noktadan da etkilenebilir. Bunun bir örneği, diyetin karaciğer yağ birikimi, glikoz toleransı ve insülin direnci üzerindeki etkisidir19. Enerji harcaması açısından, bazı araştırmacılar, insanların vücut sıcaklıklarını korumak için çok az ekstra enerjiye ihtiyaç duymaları nedeniyle, termonötralitenin yetiştirme için optimum sıcaklık olduğuna inanmaktadır ve yetişkin fareler için tek tur sıcaklığını 30°C olarak tanımlamaktadırlar7,10. Diğer araştırmacılar, yetişkin fareler tek dizi üzerindeyken insanların tipik olarak deneyimlediği sıcaklığa benzer bir sıcaklığın 23-25°C olduğuna inanmaktadır, çünkü termonötraliteyi 26-28°C olarak bulmuşlardır ve insanların yaklaşık 3°C daha düşük olduğunu varsayarlar. Burada 23°C olarak tanımlanan alt kritik sıcaklıkları, biraz 8,12'dir. Çalışmamız, termal nötrlüğün 26-28°C'de elde edilemediğini belirten diğer birçok çalışma ile tutarlıdır4, 7, 10, 11, 24, 25, 23-25°C'nin çok düşük olduğunu göstermektedir. Farelerde oda sıcaklığı ve termonötralite ile ilgili olarak dikkate alınması gereken bir diğer önemli faktör tek veya grup halinde barındırılmadır. Fareler çalışmamızda olduğu gibi tek başlarına değil de gruplar halinde barındırıldığında, muhtemelen hayvanların kalabalık olmasından dolayı sıcaklık hassasiyeti azaldı. Ancak, üç grup kullanıldığında oda sıcaklığı hala 25'lik LTL'nin altındaydı. Belki de bu bağlamda türler arası en önemli fark, hipotermiye karşı bir savunma olarak BAT aktivitesinin nicel önemidir. Dolayısıyla, fareler yüksek kalori kayıplarını büyük ölçüde BAT aktivitesini artırarak telafi ederken (sadece 5°C'de %60'ın üzerinde EE'dir),51,52 insan BAT aktivitesinin EE'ye katkısı önemli ölçüde daha yüksek, çok daha küçüktü. Bu nedenle, BAT aktivitesini azaltmak insan çevirisini artırmanın önemli bir yolu olabilir. BAT aktivitesinin düzenlenmesi karmaşıktır ancak sıklıkla adrenerjik uyarım, tiroid hormonları ve UCP114,54,55,56,57 ekspresyonunun birleşik etkileri aracılığıyla gerçekleşir. Verilerimiz, fonksiyon/aktivasyondan sorumlu BAT genlerinin ekspresyonundaki farklılıkları tespit etmek için sıcaklığın 22°C'deki farelere kıyasla 27,5°C'nin üzerine çıkarılması gerektiğini göstermektedir. Ancak, 30 ve 22°C'deki gruplar arasında bulunan farklılıklar her zaman 22°C grubunda BAT aktivitesinde bir artışa işaret etmemiştir çünkü Ucp1, Adrb2 ve Vegf-a 22°C grubunda aşağı düzenlenmiştir. Bu beklenmedik sonuçların temel nedeni henüz belirlenememiştir. Bir olasılık, artan ekspresyonlarının yükselen oda sıcaklığının bir sinyalini değil, daha ziyade çıkarılma gününde 30°C'den 22°C'ye çıkarılmanın akut bir etkisini yansıtmasıdır (fareler bunu kalkıştan 5-10 dakika önce yaşamıştır).
Çalışmamızın genel bir sınırlaması, yalnızca erkek fareler üzerinde çalışmamızdır. Diğer araştırmalar, tek dizli dişi farelerin daha yüksek termal iletkenlik ve daha sıkı kontrol edilen çekirdek sıcaklıkları nedeniyle sıcaklığa daha duyarlı olması nedeniyle cinsiyetin birincil endikasyonlarımızda önemli bir husus olabileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, dişi fareler (HFD'de), aynı cinsiyetten daha fazla fare tüketen erkek farelere kıyasla (bu durumda 20 °C) 30 °C'de enerji alımı ile EE arasında daha büyük bir ilişki gösterdi 20 . Bu nedenle, dişi farelerde, etki subtermonetral içeriği daha yüksektir, ancak erkek farelerdekiyle aynı örüntüye sahiptir. Çalışmamızda, EE'yi inceleyen metabolik çalışmaların çoğunun yürütüldüğü koşullar olduğu için tek dizli erkek farelere odaklandık. Çalışmamızın bir diğer sınırlaması, farelerin çalışma boyunca aynı diyette olmasıydı; bu, çeşitli makro besin bileşimlerindeki diyet değişiklikleri için RER değişiklikleriyle ölçülen metabolik esneklik için oda sıcaklığının önemini incelemeyi engelledi. 20 °C'de tutulan dişi ve erkek farelerde, 30 °C'de tutulan ilgili farelerle karşılaştırıldığında.
Sonuç olarak, çalışmamız diğer çalışmalarda olduğu gibi, 1. tur normal ağırlıktaki farelerin öngörülen 27,5°C'nin üzerinde termonötr olduğunu göstermektedir. Ayrıca çalışmamız, obezitenin normal ağırlıkta veya DIO'lu farelerde önemli bir yalıtım faktörü olmadığını ve DIO ve normal ağırlıktaki farelerde benzer sıcaklık:EE oranlarına yol açtığını göstermektedir. Normal ağırlıktaki farelerin besin alımı EE ile tutarlıydı ve böylece tüm sıcaklık aralığında sabit bir vücut ağırlığını korudu, DIO farelerinin besin alımı farklı sıcaklıklarda aynıydı ve 30°C'de daha yüksek bir fare oranına yol açtı. 22°C'de daha fazla vücut ağırlığı kazandı. Genel olarak, fare ve insan çalışmaları arasında sıklıkla gözlemlenen düşük tolerans nedeniyle termonötr sıcaklıkların altında yaşamanın potansiyel önemini inceleyen sistematik çalışmalar haklı çıkarılmaktadır. Örneğin, obezite çalışmalarında, genellikle daha düşük çevrilebilirliğin kısmi bir açıklaması, fare kilo kaybı çalışmalarının genellikle artan EE'leri nedeniyle oda sıcaklığında tutulan orta derecede soğuk stresi altındaki hayvanlarda yapılması gerçeğinden kaynaklanıyor olabilir. Özellikle etki mekanizması 30°C’ye göre oda sıcaklığında daha aktif ve etkin olan BAP aktivitesini artırarak EE’yi artırmaya bağlıysa, kişinin beklenen vücut ağırlığına göre abartılı kilo kaybı.
Danimarka Hayvan Deneyleri Yasası (1987) ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (Yayın No. 85-23) ve Deneysel ve Diğer Bilimsel Amaçlarla Kullanılan Omurgalıların Korunmasına Dair Avrupa Sözleşmesi (Avrupa Konseyi No. 123, Strazburg, 1985) uyarınca.
Yirmi haftalık erkek C57BL/6J fareleri Janvier Saint Berthevin Cedex, Fransa'dan temin edildi ve 12:12 saatlik ışık:karanlık döngüsünden sonra ad libitum standart yem (Altromin 1324) ve su (~22 °C) verildi. Oda sıcaklığında. Erkek DIO fareleri (20 hafta) aynı tedarikçiden temin edildi ve yetiştirme koşulları altında ad libitum %45 yüksek yağlı diyete (Kat. No. D12451, Research Diet Inc., NJ, ABD) ve suya erişim sağlandı. Fareler çalışmanın başlamasından bir hafta önce ortama adapte edildi. İndirekt kalorimetri sistemine transfer edilmeden iki gün önce fareler tartıldı, MRI taramasına tabi tutuldu (EchoMRITM, TX, ABD) ve vücut ağırlığına, yağ ve normal vücut ağırlığına karşılık gelen dört gruba ayrıldı.
Çalışma tasarımının grafiksel bir diyagramı Şekil 8'de gösterilmiştir. Fareler, yiyecek ve su kalitesi monitörleri ve ışın kırılmalarını ölçerek aktivite seviyelerini kaydeden bir Promethion BZ1 çerçevesi içeren, Sable Systems Internationals'daki (Nevada, ABD) kapalı ve sıcaklık kontrollü bir dolaylı kalorimetri sistemine transfer edildi. XYZ. Fareler (n = 8) 12:12 saatlik ışık:karanlık döngüsünde (ışık: 06:00–18:00) barınak ve yuvalama materyali olmadan yataklık kullanılarak 22, 25, 27,5 veya 30 °C'de ayrı ayrı barındırıldı. 2500 ml/dak. Fareler, kayıttan önce 7 gün boyunca iklime alıştırıldı. Kayıtlar dört gün üst üste toplandı. Bundan sonra fareler, 25, 27,5 ve 30 °C'deki ilgili sıcaklıklarda ek 12 gün daha tutuldu ve ardından hücre konsantreleri aşağıda açıklandığı gibi eklendi. Bu arada, 22°C'de tutulan fare grupları iki gün daha bu sıcaklıkta tutuldu (yeni temel veri toplamak için) ve sonra ışık fazının başlangıcında (06:00) 30 °C'ye ulaşana kadar sıcaklık her iki günde bir 2°C'lik adımlarla artırıldı. Bundan sonra sıcaklık 22°C'ye düşürüldü ve iki gün daha veri toplandı. 22°C'de iki ek gün kayıttan sonra, tüm sıcaklıklardaki tüm hücrelere deriler eklendi ve ikinci gün (17. gün) ve üç gün boyunca veri toplamaya başlandı. Bundan sonra (20. gün), ışık döngüsünün başlangıcında (06:00) tüm hücrelere yuvalama materyali (8-10 g) eklendi ve üç gün daha veri toplandı. Böylece, çalışmanın sonunda, 22°C'de tutulan fareler bu sıcaklıkta 21/33 gün ve son 8 gün 22°C'de tutulurken, diğer sıcaklıklardaki fareler bu sıcaklıkta 33 gün tutuldu. Çalışma süresince farelere yiyecek verildi.
Normal ağırlıktaki ve DIO fareleri aynı çalışma prosedürlerini izledi. -9. günde fareler tartıldı, MRI taraması yapıldı ve vücut ağırlığı ve vücut kompozisyonu açısından karşılaştırılabilir gruplara ayrıldı. -7. günde fareler, SABLE Systems International (Nevada, ABD) tarafından üretilen kapalı, sıcaklık kontrollü bir indirekt kalorimetri sistemine transfer edildi. Fareler, yataklıklarla ancak yuvalama veya barınak malzemeleri olmadan ayrı ayrı barındırıldı. Sıcaklık 22, 25, 27,5 veya 30 °C'ye ayarlandı. Bir haftalık iklimlendirmeden sonra (-7 ila 0. günler, hayvanlar rahatsız edilmedi), veriler dört ardışık günde toplandı (0-4. günler, veriler ŞEKİL 1, 2, 5'te gösterilmiştir). Daha sonra, 25, 27,5 ve 30 °C'de tutulan fareler 17. güne kadar sabit koşullar altında tutuldu. Aynı zamanda, 22°C grubundaki sıcaklık, ışık maruziyetinin başlangıcında sıcaklık döngüsünün (06:00 h) ayarlanmasıyla her iki günde bir 2°C aralıklarla artırıldı (veriler Şekil 1'de gösterilmiştir). 15. günde, sıcaklık 22°C'ye düştü ve sonraki tedaviler için temel verileri sağlamak üzere iki günlük veri toplandı. 17. günde tüm farelere deri eklendi ve 20. günde yuvalama materyali eklendi (Şekil 5). 23. günde, fareler tartıldı ve MRI taramasına tabi tutuldu ve ardından 24 saat boyunca yalnız bırakıldı. 24. günde, fareler fotoperiyodun başlangıcından (06:00) itibaren aç bırakıldı ve 12:00'de OGTT (2 g/kg) aldı (6-7 saatlik açlık). Bundan sonra, fareler ilgili SABLE koşullarına geri döndürüldü ve ikinci gün (25. gün) ötenazi uygulandı.
DIO fareleri (n = 8), normal kilolu farelerle aynı protokolü izledi (yukarıda ve Şekil 8'de açıklandığı gibi). Fareler, enerji harcaması deneyi boyunca %45 HFD'yi korudu.
VO2 ve VCO2 ile su buharı basıncı, 2,5 dakikalık hücre zaman sabitiyle 1 Hz frekansında kaydedildi. Yiyecek ve su alımı, yiyecek ve su kovalarının ağırlığının sürekli kaydıyla (1 Hz) toplandı. Kullanılan kalite monitörü 0,002 g çözünürlük bildirdi. Aktivite seviyeleri 3 boyutlu XYZ ışın dizisi monitörü kullanılarak kaydedildi, veriler 240 Hz dahili çözünürlükte toplandı ve 0,25 cm'lik etkili mekansal çözünürlükle toplam kat edilen mesafeyi (m) ölçmek için her saniye raporlandı. Veriler, EE ve RER'yi hesaplayan ve aykırı değerleri (örneğin, yanlış yemek olayları) filtreleyen Sable Systems Macro Interpreter v.2.41 ile işlendi. Makro yorumlayıcı, her beş dakikada bir tüm parametreler için veri çıkışı verecek şekilde yapılandırıldı.
Ortam sıcaklığı, EE'yi düzenlemenin yanı sıra, glikoz metabolize eden hormonların salgılanmasını düzenleyerek, yemek sonrası glikoz metabolizması da dahil olmak üzere metabolizmanın diğer yönlerini de düzenleyebilir. Bu hipotezi test etmek için, normal kilolu farelere DIO oral glikoz yüklemesi (2 g/kg) uygulayarak bir vücut sıcaklığı çalışması tamamladık. Yöntemler ek materyallerde ayrıntılı olarak açıklanmaktadır.
Çalışmanın sonunda (25. gün), fareler 2-3 saat aç bırakıldı (saat 06:00'da başlanarak), izofluran ile anestezi altına alındı ve retroorbital venipunktur ile tamamen kanatıldı. Plazma lipidleri ve hormonların kantifikasyonu ve karaciğerdeki lipidler Ek Materyaller'de açıklanmıştır.
Kabuk sıcaklığının yağ dokusunda lipolizi etkileyen içsel değişikliklere neden olup olmadığını araştırmak için, kanamanın son aşamasından sonra farelerden doğrudan kasık ve epididim yağ dokusu çıkarıldı. Dokular, Ek Yöntemler bölümünde açıklanan yeni geliştirilen ex vivo lipoliz yöntemi kullanılarak işlendi.
Çalışmanın son gününde kahverengi yağ dokusu (BAT) toplandı ve ek yöntemlerde anlatıldığı şekilde işlendi.
Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Grafikler GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) programında oluşturulmuş ve grafikler Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) programında düzenlenmiştir. İstatistiksel anlamlılık GraphPad Prism programında değerlendirilmiş ve gerektiğinde eşleştirilmiş t-testi, tekrarlanmış ölçümler tek yönlü/çift yönlü ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi veya eşleştirilmemiş tek yönlü ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edilmiştir. Verilerin Gauss dağılımı testten önce D'Agostino-Pearson normallik testi ile doğrulanmıştır. Örneklem büyüklüğü "Sonuçlar" bölümünün ilgili kısmında ve açıklamada belirtilmiştir. Tekrarlama, aynı hayvanda (in vivo veya doku örneği) alınan herhangi bir ölçüm olarak tanımlanmıştır. Veri tekrarlanabilirliği açısından, benzer çalışma tasarımına sahip farklı fareler kullanan dört bağımsız çalışmada enerji harcaması ile vaka sıcaklığı arasında bir ilişki gösterilmiştir.
Ayrıntılı deney protokolleri, materyaller ve ham veriler, baş yazar Rune E. Kuhre'den makul bir talep üzerine sağlanacaktır. Bu çalışma, yeni ve benzersiz reaktifler, transgenik hayvan/hücre hatları veya dizileme verileri üretmemiştir.
Çalışma tasarımı hakkında daha fazla bilgi için bu makaleye bağlantısı verilen Nature Research Report özetine bakın.
Tüm veriler bir grafik oluşturmaktadır. 1-7, Science veritabanı deposuna, erişim numarası: 1253.11.sciencedb.02284 veya https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284 adresinden yüklenmiştir. ESM'de gösterilen veriler, makul testlerden sonra Rune E Kuhre'ye gönderilebilir.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO ve Tang-Christensen, M. İnsan obezitesinin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO ve Tang-Christensen, M. İnsan obezitesinin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. ve Tang-Christensen M. İnsan obezitesinin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO ve Tang-Christensen, M. İnsanlar için bir yedek model olarak deney hayvanları.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. ve Tang-Christensen M. İnsanlarda obezitenin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları.Acta Farmakoloji. suç 33, 173–181 (2012).
Gilpin, DA Yeni Mie sabitinin hesaplanması ve yanık boyutunun deneysel olarak belirlenmesi. Burns 22, 607–611 (1996).
Gordon, SJ Fare termoregülasyon sistemi: Biyomedikal verilerin insanlara aktarılmasındaki etkileri. Fizyoloji. Davranış. 179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obezitenin yalıtıcı etkisi yok. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obezitenin yalıtıcı etkisi yok.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B. ve Nedergaard J. Obezitenin izolasyon etkisi yok. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ожирение не имеет изолирующего эффекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obezitenin izolasyon etkisi yoktur.Evet. J. Fizyoloji. endokrin. metabolizma. 311, E202–E213 (2016).
Lee, P. ve diğerleri. Sıcaklığa adapte olmuş kahverengi yağ dokusu insülin duyarlılığını düzenler. Diabetes 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ ve diğerleri. Düşük kritik sıcaklık ve soğuk kaynaklı termojenez, zayıf ve kilolu bireylerde vücut ağırlığı ve bazal metabolizma hızı ile ters orantılıydı. J. Warmly. Biyoloji. 69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Farelerin insanların termal ortamını taklit edecek şekilde optimum barınma sıcaklıkları: Deneysel bir çalışma. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Farelerin insanların termal ortamını taklit edecek şekilde optimum barınma sıcaklıkları: Deneysel bir çalışma.Fischer, AW, Cannon, B. ve Nedergaard, J. Farelerin insan termal ortamını taklit etmesi için optimum ev sıcaklıkları: Deneysel bir çalışma. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Cannon, B. ve Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. ve Nedergaard J. İnsan termal ortamını simüle eden fareler için optimum barınma sıcaklığı: Deneysel bir çalışma.Moore. metabolizma. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir?Keyer J, Lee M ve Speakman JR Fare deneylerinin insanlara aktarılması için en iyi oda sıcaklığı nedir? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Keijer, J., Li, M. ve Speakman, JRKeyer J, Lee M ve Speakman JR Fare deneylerinin insanlara aktarılması için optimum kabuk sıcaklığı nedir?Moore. metabolizma. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA İnsan fizyolojisi için deneysel modeller olarak fareler: barınma sıcaklığındaki birkaç derecenin önemi olduğunda. Seeley, RJ & MacDougald, OA İnsan fizyolojisi için deneysel modeller olarak fareler: barınma sıcaklığındaki birkaç derecenin önemi olduğunda. Seeley, RJ & MacDougald, OA Sosyal Bilimler Fakültesi için en iyi yöntemler: Yeni Yıl'daki en iyi okullar имеют значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA İnsan fizyolojisi için deneysel modeller olarak fareler: Bir konutta birkaç derecenin fark yaratması. Seeley, RJ & MacDougald, OA Seeley, RJ ve MacDougald, OA Melisa Seeley, RJ & MacDougald, OA, şu anda sıcak havalarda en iyi senaryoları sunuyor. помещении имеют значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA fareleri insan fizyolojisinin deneysel bir modeli olarak: birkaç derecelik oda sıcaklığının önemli olduğu durumlar.Ulusal metabolizma. 3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. “Fare deneylerini insanlara uyarlamak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir?” sorusunun cevabı Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. “Fare deneylerini insanlara uyarlamak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir?” sorusunun cevabı Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. “Fare deneylerinin insanlara aktarılması için en iyi oda sıcaklığı nedir?” sorusunun cevabı Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案“将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？” Fischer, AW, Cannon, B. ve Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. ve Nedergaard J. “Fare deneylerinin insanlara aktarılması için en uygun kabuk sıcaklığı nedir?” sorusuna yanıtlarEvet: termonötr. Moore. metabolizma. 26, 1-3 (2019).
Gönderim zamanı: 28 Ekim 2022
