Nature.com'u ziyaret ettiğiniz için teşekkür ederiz. Kullandığınız tarayıcı sürümü sınırlı CSS desteğine sahiptir. En iyi deneyim için güncellenmiş bir tarayıcı kullanmanızı (veya Internet Explorer'da Uyumluluk Modunu devre dışı bırakmanızı) öneririz. Bu arada, sürekli desteği sağlamak için siteyi stiller ve JavaScript olmadan sunacağız.
Farelerde metabolik çalışmaların çoğu oda sıcaklığında gerçekleştirilir, ancak bu koşullar altında, insanlardan farklı olarak, fareler iç sıcaklıklarını korumak için çok fazla enerji harcarlar. Burada, sırasıyla chow chow veya %45 yüksek yağlı diyetle beslenen C57BL/6J farelerinde normal kiloyu ve diyet kaynaklı obeziteyi (DIO) açıklıyoruz. Fareler, dolaylı kalorimetri sisteminde 33 gün boyunca 22, 25, 27,5 ve 30° C'ye yerleştirildi. Enerji harcamasının 30°C'den 22°C'ye doğrusal olarak arttığını ve her iki fare modelinde de 22°C'de yaklaşık %30 daha yüksek olduğunu gösteriyoruz. Normal kilolu farelerde, yiyecek alımı EE'yi dengeledi. Tersine, DIO fareleri EE azaldığında yiyecek alımını azaltmadı. Bu nedenle, çalışmanın sonunda, 30°C'deki fareler 22°C'deki farelerden daha yüksek vücut ağırlığına, yağ kütlesine ve plazma gliserolü ve trigliseritlerine sahipti. DIO farelerindeki dengesizlik, artan zevk odaklı diyetten kaynaklanıyor olabilir.
Fare, insan fizyolojisi ve patofizyolojisinin incelenmesinde en sık kullanılan hayvan modelidir ve genellikle ilaç keşfi ve geliştirmenin erken aşamalarında kullanılan varsayılan hayvandır. Bununla birlikte, fareler insanlardan birkaç önemli fizyolojik açıdan farklıdır ve allometrik ölçekleme bir dereceye kadar insanlara çevrilmek için kullanılabilirken, fareler ve insanlar arasındaki büyük farklar termoregülasyon ve enerji homeostazında yatmaktadır. Bu, temel bir tutarsızlığı göstermektedir. Yetişkin farelerin ortalama vücut kütlesi, yetişkinlerinkinden en az bin kat daha azdır (50 g'a karşı 50 kg) ve yüzey alanı/kütle oranı, Mee tarafından açıklanan doğrusal olmayan geometrik dönüşüm nedeniyle yaklaşık 400 kat farklılık gösterir. Denklem 2. Sonuç olarak, fareler hacimlerine göre önemli ölçüde daha fazla ısı kaybederler, bu nedenle sıcaklığa daha duyarlıdırlar, hipotermiye daha yatkındırlar ve insanlardan on kat daha yüksek ortalama bir bazal metabolizma hızına sahiptirler. Standart oda sıcaklığında (~22°C), fareler vücut çekirdek sıcaklığını korumak için toplam enerji harcamalarını (EE) yaklaşık %30 oranında artırmalıdır. Daha düşük sıcaklıklarda, EE, 22°C'deki EE ile karşılaştırıldığında 15 ve 7°C'de yaklaşık %50 ve %100 oranında daha da artar. Bu nedenle, standart barınma koşulları, modern toplumlarda yaşayan insanların zamanlarının çoğunu termonötr koşullarda geçirmeleri nedeniyle (hacim-yüzey oranımızın düşük olması, etrafımızda termonötr bir bölge (TNZ) oluşturduğumuz için sıcaklığa karşı daha az hassas olmamızı sağladığından) fare sonuçlarının insanlara aktarılabilirliğini tehlikeye atabilecek bir soğuk stresi tepkisi oluşturur. Bazal metabolizma hızının üzerindeki EE) ~19 ila 30°C6 arasında değişirken, farelerin yalnızca 2–4°C7,8 arasında değişen daha yüksek ve daha dar bir bandı vardır. Aslında, bu önemli husus son yıllarda önemli ölçüde dikkat çekmiştir4, 7,8,9,10,11,12 ve bazı "tür farklılıklarının" kabuk sıcaklığının artırılmasıyla hafifletilebileceği öne sürülmüştür9. Ancak, farelerde termonötraliteyi oluşturan sıcaklık aralığı konusunda bir fikir birliği yoktur. Bu nedenle, tek dizli farelerde termonötral aralıktaki alt kritik sıcaklığın 25°C'ye mi yoksa 30°C'ye mi daha yakın olduğu4, 7, 8, 10, 12 hala tartışmalıdır. EE ve diğer metabolik parametreler saatler ile günler arasında sınırlandırılmıştır, bu nedenle farklı sıcaklıklara uzun süre maruz kalmanın vücut ağırlığı gibi metabolik parametreleri ne ölçüde etkileyebileceği belirsizdir. tüketim, substrat kullanımı, glukoz toleransı ve plazma lipid ve glukoz konsantrasyonları ve iştah düzenleyici hormonlar. Ek olarak, diyetin bu parametreleri ne ölçüde etkileyebileceğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır (yüksek yağlı bir diyetle beslenen DIO fareleri, zevk temelli (hedonik) bir diyete daha fazla yönelmiş olabilir). Bu konu hakkında daha fazla bilgi sağlamak için, normal kilolu yetişkin erkek farelerde ve %45 yüksek yağlı diyetle beslenen diyetle obez hale gelen (DIO) erkek farelerde yetiştirme sıcaklığının yukarıda belirtilen metabolik parametreler üzerindeki etkisini inceledik. Fareler en az üç hafta boyunca 22, 25, 27,5 veya 30°C'de tutuldu. 22°C'nin altındaki sıcaklıklar incelenmemiştir çünkü standart hayvan barınakları nadiren oda sıcaklığının altındadır. Normal ağırlıktaki ve tek daireli DIO farelerinin, EE açısından ve muhafaza koşulundan (barınak/yuvalama malzemesi olsun veya olmasın) bağımsız olarak muhafaza sıcaklığındaki değişikliklere benzer şekilde yanıt verdiğini bulduk. Ancak, normal ağırlıktaki fareler yiyecek alımlarını EE'ye göre ayarlarken, DIO farelerinin yiyecek alımı büyük ölçüde EE'den bağımsızdı ve bu da farelerin daha fazla kilo almasıyla sonuçlandı. Vücut ağırlığı verilerine göre, plazma lipit ve keton cisimleri konsantrasyonları, 30°C'deki DIO farelerinin 22°C'deki farelere göre daha pozitif bir enerji dengesine sahip olduğunu gösterdi. Normal ağırlıktaki ve DIO fareleri arasındaki enerji alımı ve EE dengesindeki farklılıkların altında yatan nedenler daha fazla çalışmaya ihtiyaç duymaktadır, ancak DIO farelerindeki patofizyolojik değişiklikler ve obez bir diyetin sonucu olarak zevk odaklı diyetin etkisiyle ilişkili olabilir.
EE 30 ila 22°C arasında doğrusal olarak arttı ve 22°C'de 30°C'ye kıyasla yaklaşık %30 daha yüksekti (Şekil 1a,b). Solunum değişim hızı (RER) sıcaklıktan bağımsızdı (Şekil 1c, d). Gıda alımı EE dinamikleriyle tutarlıydı ve azalan sıcaklıkla arttı (ayrıca 22°C'de 30°C'ye kıyasla yaklaşık %30 daha yüksekti (Şekil 1e,f). Su alımı. Hacim ve aktivite seviyesi sıcaklığa bağlı değildi (Şekil 1g).-to).
Erkek fareler (C57BL/6J, 20 haftalık, bireysel barınma, n=7) çalışmanın başlamasından önceki bir hafta boyunca 22°C'de metabolik kafeslerde tutuldu. Arka plan verilerinin toplanmasından iki gün sonra, sıcaklık her gün 06:00'da (aydınlık fazın başlangıcı) 2°C'lik artışlarla yükseltildi. Veriler ortalama ± ortalama standart hatası olarak sunuldu ve karanlık faz (18:00–06:00 saat) gri kutu ile gösterildi. a Enerji harcaması (kcal/saat), b Çeşitli sıcaklıklarda toplam enerji harcaması (kcal/24 saat), c Solunum değişim oranı (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Aydınlık ve karanlık fazdaki ortalama RER (VCO2/VO2) (sıfır değer 0,7 olarak tanımlanır). e kümülatif besin alımı (g), f 24 saatlik toplam besin alımı, g 24 saatlik toplam su alımı (ml), h 24 saatlik toplam su alımı, i kümülatif aktivite düzeyi (m) ve j toplam aktivite düzeyi (m/24 saat). Fareler belirtilen sıcaklıkta 48 saat tutuldu. 24, 26, 28 ve 30°C için gösterilen veriler her döngünün son 24 saatine işaret eder. Fareler çalışma boyunca beslenmeye devam etti. İstatistiksel anlamlılık, tek yönlü ANOVA'nın tekrarlanan ölçümleri ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. Yıldız işaretleri 22°C'lik başlangıç değerinin anlamlılığını gösterir, gölgelendirme ise belirtildiği gibi diğer gruplar arasındaki anlamlılığı gösterir. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Tüm deney periyodu (0-192 saat) için ortalama değerler hesaplandı. n=7.
Normal kilolu farelerde olduğu gibi, EE azalan sıcaklıkla doğrusal olarak arttı ve bu durumda EE 22°C'de 30°C'ye kıyasla yaklaşık %30 daha yüksekti (Şekil 2a,b). RER farklı sıcaklıklarda değişmedi (Şekil 2c, d). Normal kilolu farelerin aksine, yiyecek alımı oda sıcaklığının bir fonksiyonu olarak EE ile tutarlı değildi. Yiyecek alımı, su alımı ve aktivite seviyesi sıcaklıktan bağımsızdı (Şekil 2e–j).
Erkek (C57BL/6J, 20 hafta) DIO fareleri, çalışmanın başlamasından önceki bir hafta boyunca 22°C'de metabolik kafeslerde ayrı ayrı tutuldu. Fareler, %45 HFD'yi ad libitum kullanabilirler. İki günlük iklime uyum sağladıktan sonra, temel veriler toplandı. Daha sonra, sıcaklık her iki günde bir 06:00'da (aydınlık fazın başlangıcı) 2°C'lik artışlarla yükseltildi. Veriler, ortalama ± ortalama standart hatası olarak sunulur ve karanlık faz (18:00–06:00 saat) gri bir kutu ile gösterilir. a Enerji harcaması (kcal/saat), b Çeşitli sıcaklıklarda toplam enerji harcaması (kcal/24 saat), c Solunum değişim oranı (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Aydınlık ve karanlık fazdaki ortalama RER (VCO2/VO2) (sıfır değer 0,7 olarak tanımlanır). e kümülatif besin alımı (g), f 24 saatlik toplam besin alımı, g 24 saatlik toplam su alımı (ml), h 24 saatlik toplam su alımı, i kümülatif aktivite düzeyi (m) ve j toplam aktivite düzeyi (m/24 saat). Fareler belirtilen sıcaklıkta 48 saat tutuldu. 24, 26, 28 ve 30°C için gösterilen veriler her döngünün son 24 saatine aittir. Fareler çalışmanın sonuna kadar %45 HFD'de tutuldu. İstatistiksel anlamlılık, tek yönlü ANOVA'nın tekrarlanan ölçümleri ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. Yıldız işaretleri 22°C'lik başlangıç değerinin anlamlılığını gösterir, gölgelendirme ise belirtildiği gibi diğer gruplar arasındaki anlamlılığı gösterir. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001,****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Tüm deney periyodu (0-192 saat) için ortalama değerler hesaplandı. n=7.
Başka bir deney serisinde, ortam sıcaklığının aynı parametreler üzerindeki etkisini inceledik, ancak bu sefer sürekli olarak belirli bir sıcaklıkta tutulan fare grupları arasında. Fareler, vücut ağırlığı, yağ ve normal vücut ağırlığının ortalama ve standart sapmasındaki istatistiksel değişiklikleri en aza indirmek için dört gruba ayrıldı (Şekil 3a–c). 7 günlük iklime uyumdan sonra, 4,5 günlük EE kaydedildi. EE, hem gün ışığı saatlerinde hem de geceleri ortam sıcaklığından önemli ölçüde etkilenir (Şekil 3d) ve sıcaklık 27,5 °C'den 22 °C'ye düştükçe doğrusal olarak artar (Şekil 3e). Diğer gruplarla karşılaştırıldığında, 25 °C grubunun RER'si bir miktar azaldı ve kalan gruplar arasında hiçbir fark yoktu (Şekil 3f,g). EE modeline paralel gıda alımı, 30 °C'ye kıyasla 22 °C'de yaklaşık %30 arttı (Şekil 3h,i). Su tüketimi ve aktivite seviyeleri gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi (Şekil 3j,k). 33 güne kadar farklı sıcaklıklara maruz kalma gruplar arasında vücut ağırlığı, yağsız kütle ve yağ kütlesinde farklılıklara yol açmadı (Şekil 3n-s), ancak yağsız vücut kütlesinde kendi bildirilen puanlara kıyasla yaklaşık %15'lik bir azalmaya neden oldu (Şekil 3n-s). 3b, r, c)) ve yağ kütlesi 2 kattan fazla arttı (~1 g'dan 2–3 g'a, Şekil 3c, t, c). Ne yazık ki, 30°C kabinde kalibrasyon hataları var ve doğru EE ve RER verileri sağlayamıyor.
- 8 gün sonra vücut ağırlığı (a), yağsız kütle (b) ve yağ kütlesi (c) (SABLE sistemine transferden bir gün önce). d Enerji tüketimi (kcal/saat). e Çeşitli sıcaklıklarda ortalama enerji tüketimi (0–108 saat) (kcal/24 saat). f Solunum değişim oranı (RER) (VCO2/VO2). g Ortalama RER (VCO2/VO2). h Toplam besin alımı (g). i Ortalama besin alımı (g/24 saat). j Toplam su tüketimi (ml). k Ortalama su tüketimi (ml/24 saat). l Toplam aktivite düzeyi (m). m Ortalama aktivite düzeyi (m/24 saat). n 18. günde vücut ağırlığı, o vücut ağırlığındaki değişim (-8. günden 18. güne), p 18. günde yağsız kütle, q yağsız kütledeki değişim (-8. günden 18. güne), r 18. günde yağ kütlesi ve yağ kütlesindeki değişim (-8. günden 18. güne). Tekrarlanan ölçümlerin istatistiksel anlamlılığı Oneway-ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Veriler ortalama + ortalama standart hatası olarak sunulur, karanlık faz (18:00-06:00 saat) gri kutularla gösterilir. Histogramdaki noktalar bireysel fareleri temsil eder. Ortalama değerler tüm deneysel dönem (0-108 saat) için hesaplanmıştır. n = 7.
Fareler başlangıçta vücut ağırlığı, yağsız kütle ve yağ kütlesi açısından eşleştirildi (Şekil 4a–c) ve normal kilolu farelerle yapılan çalışmalarda olduğu gibi 22, 25, 27,5 ve 30 °C'de tutuldu. Fare grupları karşılaştırıldığında, EE ile sıcaklık arasındaki ilişki aynı farelerde zaman içinde sıcaklıkla benzer doğrusal bir ilişki gösterdi. Bu nedenle, 22 °C'de tutulan fareler 30 °C'de tutulan farelere göre yaklaşık %30 daha fazla enerji tüketti (Şekil 4d, e). Hayvanlardaki etkiler incelendiğinde, sıcaklık her zaman RER'yi etkilemedi (Şekil 4f,g). Gıda alımı, su alımı ve aktivite sıcaklıktan önemli ölçüde etkilenmedi (Şekil 4h–m). 33 günlük yetiştirmeden sonra, 30 °C'deki fareler 22 °C'deki farelere göre önemli ölçüde daha yüksek vücut ağırlığına sahipti (Şekil 4n). İlgili başlangıç noktalarıyla karşılaştırıldığında, 30°C'de yetiştirilen farelerin vücut ağırlıkları, 22°C'de yetiştirilen farelerden önemli ölçüde daha yüksekti (ortalama ± ortalama standart hatası: Şekil 4o). Nispeten daha yüksek kilo alımı, yağsız kütledeki artıştan (Şekil 4r, s) ziyade yağ kütlesindeki artıştan (Şekil 4p, q) kaynaklanıyordu. 30°C'deki daha düşük EE değeriyle tutarlı olarak, BAT işlevini/aktivitesini artıran birkaç BAT geninin ifadesi, 22°C'ye kıyasla 30°C'de azaldı: Adra1a, Adrb3 ve Prdm16. BAT işlevini/aktivitesini artıran diğer önemli genler etkilenmedi: Sema3a (nörit büyüme düzenlemesi), Tfam (mitokondriyal biyogenez), Adrb1, Adra2a, Pck1 (glukoneogenez) ve Cpt1a. Şaşırtıcı bir şekilde, artan termojenik aktivite ile ilişkili olan Ucp1 ve Vegf-a, 30°C grubunda azalmadı. Aslında, üç faredeki Ucp1 seviyeleri 22°C grubundan daha yüksekti ve Vegf-a ve Adrb2 önemli ölçüde yükselmişti. 22 °C grubuyla karşılaştırıldığında, 25 °C ve 27,5 °C'de tutulan farelerde hiçbir değişiklik görülmedi (Ek Şekil 1).
- 9 gün sonra vücut ağırlığı (a), yağsız kütle (b) ve yağ kütlesi (c) (SABLE sistemine transferden bir gün önce). d Enerji tüketimi (EE, kcal/saat). e Çeşitli sıcaklıklarda ortalama enerji tüketimi (0–96 saat) (kcal/24 saat). f Solunum değişim oranı (RER, VCO2/VO2). g Ortalama RER (VCO2/VO2). h Toplam besin alımı (g). i Ortalama besin alımı (g/24 saat). j Toplam su tüketimi (ml). k Ortalama su tüketimi (ml/24 saat). l Toplam aktivite düzeyi (m). m Ortalama aktivite düzeyi (m/24 saat). n 23. günde vücut ağırlığı (g), o Vücut ağırlığındaki değişim, p Yağsız kütle, q 23. günde yağsız kütledeki (g) değişim, 9. güne kıyasla, 23. günde yağ kütlesindeki (g) değişim, 8. güne kıyasla, 23. gün -8. güne kıyasla. Tekrarlanan ölçümlerin istatistiksel anlamlılığı Oneway-ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001,****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Veriler ortalama + ortalama standart hatası olarak sunulmuştur, karanlık faz (18:00-06:00 saat) gri kutularla gösterilmiştir. Histogramdaki noktalar bireysel fareleri temsil eder. Ortalama değerler tüm deneysel dönem (0-96 saat) için hesaplanmıştır. n = 7.
İnsanlar gibi fareler de çevreye ısı kaybını azaltmak için sıklıkla mikro ortamlar yaratırlar. Bu ortamın EE için önemini ölçmek için EE'yi deri koruyucular ve yuvalama malzemesiyle veya bunlar olmadan 22, 25, 27,5 ve 30 °C'de değerlendirdik. 22 °C'de standart derilerin eklenmesi EE'yi yaklaşık %4 oranında azaltır. Daha sonra yuvalama malzemesinin eklenmesi EE'yi %3-4 oranında azalttı (Şekil 5a,b). Ev veya deri + yataklık eklenmesiyle RER, yiyecek alımı, su alımı veya aktivite seviyelerinde önemli bir değişiklik gözlenmedi (Şekil 5i-p). Deri ve yuvalama malzemesinin eklenmesi de EE'yi 25 ve 30 °C'de önemli ölçüde azalttı, ancak tepkiler niceliksel olarak daha küçüktü. 27,5 °C'de hiçbir fark gözlenmedi. Özellikle bu deneylerde EE artan sıcaklıkla azaldı, bu durumda 30°C'de 22°C'ye kıyasla EE'den yaklaşık %57 daha düşük (Şekil 5c–h). Aynı analiz sadece EE'nin bazal metabolizma hızına daha yakın olduğu ışık fazı için yapıldı, çünkü bu durumda fareler çoğunlukla deride dinlendi ve farklı sıcaklıklarda karşılaştırılabilir etki boyutları elde edildi (Ek Şekil 2a–h).
Barınaktan ve yuvalama malzemesinden (koyu mavi), yuvalama malzemesi olmayan evden (açık mavi) ve evden ve yuva malzemesinden (turuncu) alınan farelere ait veriler. 22, 25, 27,5 ve 30 °C'de a, c, e ve g odaları için enerji tüketimi (EE, kcal/saat), b, d, f ve h EE (kcal/saat) anlamına gelir. ip 22 °C'de barındırılan farelere ait veriler: i solunum hızı (RER, VCO2/VO2), j ortalama RER (VCO2/VO2), k kümülatif besin alımı (g), l ortalama besin alımı (g/24 saat), m toplam su alımı (mL), n ortalama su alımı AUC (mL/24 saat), o toplam aktivite (m), p ortalama aktivite seviyesi (m/24 saat). Veriler ortalama + ortalama standart hatası olarak sunulmuştur, koyu faz (18:00-06:00 saat) gri kutularla gösterilmiştir. Histogramdaki noktalar bireysel fareleri temsil etmektedir. Tekrarlanan ölçümlerin istatistiksel anlamlılığı Oneway-ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05,**P < 0,01. *P < 0,05,**P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Tüm deney periyodu (0-72 saat) için ortalama değerler hesaplandı. n=7.
Normal ağırlıktaki farelerde (2-3 saatlik açlık), farklı sıcaklıklarda yetiştirme, TG, 3-HB, kolesterol, ALT ve AST'nin plazma konsantrasyonlarında önemli farklılıklara yol açmadı, ancak HDL'de sıcaklığa bağlı bir fonksiyona yol açtı. Şekil 6a-e). Leptin, insülin, C-peptid ve glukagonun açlık plazma konsantrasyonları da gruplar arasında farklılık göstermedi (Şekil 6g-j). Glikoz tolerans testi gününde (farklı sıcaklıklarda 31 gün sonra), başlangıç kan şekeri seviyesi (5-6 saatlik açlık) yaklaşık 6,5 mM idi ve gruplar arasında fark yoktu. Oral glikoz uygulaması, tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı; ancak hem tepe konsantrasyon hem de eğrilerin altında kalan artımlı alan (iAUC) (15-120 dakika), 30 °C'de barındırılan fare grubunda (bireysel zaman noktaları: P < 0,05-P < 0,0001, Şekil 6k, l) 22, 25 ve 27,5 °C'de barındırılan farelere kıyasla daha düşüktü (bu fareler birbirleri arasında farklılık göstermiyordu). Oral glikoz uygulaması, tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı; ancak hem tepe konsantrasyon hem de eğrilerin altında kalan artımlı alan (iAUC) (15-120 dakika), 30 °C'de barındırılan fare grubunda (bireysel zaman noktaları: P < 0,05-P < 0,0001, Şekil 6k, l) 22, 25 ve 27,5 °C'de barındırılan farelere kıyasla daha düşüktü (bu fareler birbirleri arasında farklılık göstermiyordu). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы во всех группах, но как пиковая концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 dakika) были ниже в группе мышей, sıcaklık 30 °C'ye kadar (отдельные временные точки: P < 0,05–P < 0,0001, рис. 6k, l) по сравнению смышами, содержащимися при 22, 25 ve 27,5 ° C (которые не различались между собой). Oral yoldan glikoz verilmesi, tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı; ancak hem tepe konsantrasyonu hem de eğrilerin altında kalan artımlı alan (iAUC) (15-120 dakika) 30 °C'de tutulan fare grubunda (ayrı zaman noktaları: P < 0,05-P < 0,0001, Şekil 6k, l) 22, 25 ve 27,5 °C'de tutulan farelere kıyasla daha düşüktü (bu iki grup birbirinden farklı değildi).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度, 30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点: P < 0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22,25 sıcaklık 27,5°C'dir.口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中 ，浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点: P < 0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22,25 ve 27,5°C sıcaklıklar (彼此之间没有差异）相比).Oral yoldan glikoz verilmesi tüm gruplarda kan glikoz konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı, ancak hem zirve konsantrasyon hem de eğri altında kalan alan (iAUC) (15-120 dakika) 30°C'de beslenen fare grubunda (tüm zaman noktalarında) daha düşüktü.: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0,05–P < 0,0001, Şekil.6l, l) 22, 25 ve 27,5°C'de tutulan farelerle karşılaştırıldığında (birbirlerinden farkları yok).
Belirtilen sıcaklıkta 33 gün beslendikten sonra yetişkin erkek DIO(al) farelerde plazma TG, 3-HB, kolesterol, HDL, ALT, AST, FFA, gliserol, leptin, insülin, C-peptit ve glukagon konsantrasyonları gösterilmiştir. Fareler, kan örnekleri alınmadan 2-3 saat önce beslenmemiştir. İstisna, çalışmanın bitiminden iki gün önce 5-6 saat aç bırakılan ve 31 gün boyunca uygun sıcaklıkta tutulan fareler üzerinde yapılan oral glikoz tolerans testiydi. Farelere 2 g/kg vücut ağırlığı ile meydan okunmuştur. Eğri altındaki alan verileri (L), artımlı veriler (iAUC) olarak ifade edilmiştir. Veriler, ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Noktalar, bireysel örnekleri temsil etmektedir. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
DIO farelerinde (2-3 saat aç bırakılanlar da dahil), plazma kolesterolü, HDL, ALT, AST ve FFA konsantrasyonları gruplar arasında farklılık göstermedi. Hem TG hem de gliserol, 30°C grubunda 22°C grubuna kıyasla önemli ölçüde yüksekti (Şekil 7a–h). Buna karşılık, 3-GB, 22°C'ye kıyasla 30°C'de yaklaşık %25 daha düşüktü (Şekil 7b). Bu nedenle, 22°C'de tutulan fareler, kilo alımıyla önerildiği gibi genel olarak pozitif bir enerji dengesine sahip olsa da, TG, gliserol ve 3-HB'nin plazma konsantrasyonlarındaki farklılıklar, örnekleme sırasında 22°C'deki farelerin 22°C'dekinden daha az olduğunu göstermektedir. °C. 30 °C'de yetiştirilen fareler nispeten daha enerjik olarak negatif bir durumdaydı. Bununla tutarlı olarak, çıkarılabilir gliserol ve TG'nin karaciğer konsantrasyonları, glikojen ve kolesterolün değil, 30 °C grubunda daha yüksekti (Ek Şekil 3a-d). Lipolizdeki sıcaklığa bağlı farklılıkların (plazma TG ve gliserol ile ölçüldüğü gibi) epididim veya kasık yağındaki içsel değişikliklerin sonucu olup olmadığını araştırmak için, çalışmanın sonunda bu depolardan yağ dokusunu çıkardık ve serbest yağ asidini ex vivo olarak ölçtük. ve gliserol salınımı. Tüm deney gruplarında, epididim ve kasık depolarından alınan yağ dokusu örnekleri, izoproterenol uyarımına yanıt olarak gliserol ve FFA üretiminde en az iki kat artış gösterdi (Ek Şekil 4a-d). Ancak, kabuk sıcaklığının bazal veya izoproterenol ile uyarılan lipoliz üzerinde bir etkisi bulunmadı. Daha yüksek vücut ağırlığı ve yağ kütlesiyle tutarlı olarak, plazma leptin seviyeleri 30°C grubunda 22°C grubuna göre önemli ölçüde daha yüksekti (Şekil 7i). Aksine, plazma insülin ve C-peptid seviyeleri sıcaklık grupları arasında farklılık göstermedi (Şekil 7k, k), ancak plazma glukagonu sıcaklığa bağlılık gösterdi, ancak bu durumda karşı gruptaki yaklaşık 22°C, 30°C'ye kıyasla iki kat daha fazlaydı. FROM. Grup C (Şekil 7l). FGF21 farklı sıcaklık grupları arasında farklılık göstermedi (Şekil 7m). OGTT gününde, bazal kan şekeri yaklaşık 10 mM idi ve farklı sıcaklıklarda barındırılan fareler arasında farklılık göstermedi (Şekil 7n). Glikozun oral yoldan verilmesi kan şekeri seviyelerini artırdı ve dozlamadan 15 dakika sonra tüm gruplarda yaklaşık 18 mM konsantrasyonda zirveye ulaştı. Doz sonrası farklı zaman noktalarında (15, 30, 60, 90 ve 120 dakika) iAUC'de (15-120 dakika) ve konsantrasyonlarda anlamlı bir fark yoktu (Şekil 7n, o).
Yetişkin erkek DIO (ao) farelerde 33 günlük beslenmeden sonra plazma TG, 3-HB, kolesterol, HDL, ALT, AST, FFA, gliserol, leptin, insülin, C-peptit, glukagon ve FGF21 konsantrasyonları gösterildi. belirtilen sıcaklıkta. Fareler kan örneklerinden 2-3 saat önce beslenmedi. Oral glukoz tolerans testi bir istisnaydı çünkü çalışmanın bitiminden iki gün önce 5-6 saat aç bırakılan ve 31 gün boyunca uygun sıcaklıkta tutulan farelere 2 g/kg vücut ağırlığı dozunda uygulandı. Eğri altındaki alan verileri (o) artımlı veriler (iAUC) olarak gösterilmiştir. Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Noktalar bireysel örnekleri temsil eder. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Kemirgen verilerinin insanlara aktarılabilirliği, fizyolojik ve farmakolojik araştırma bağlamında gözlemlerin önemini yorumlamada merkezi bir rol oynayan karmaşık bir konudur. Ekonomik nedenlerle ve araştırmayı kolaylaştırmak için fareler genellikle termonötral bölgelerinin altındaki oda sıcaklığında tutulur ve bu da metabolik hızı artıran ve potansiyel olarak çevrilebilirliği bozan çeşitli telafi edici fizyolojik sistemlerin aktivasyonuna neden olur9. Bu nedenle, farelerin soğuğa maruz bırakılması fareleri diyet kaynaklı obeziteye karşı dirençli hale getirebilir ve streptozotosin ile tedavi edilen sıçanlarda insüline bağımlı olmayan glikoz taşınmasının artması nedeniyle hiperglisemiyi önleyebilir. Ancak, çeşitli ilgili sıcaklıklara (oda sıcaklığından termonötrale) uzun süreli maruz kalmanın normal kilolu farelerin (yiyecekle) ve DIO farelerinin (HFD ile) farklı enerji homeostazını ve metabolik parametrelerini ne ölçüde etkilediği ve EE'deki artışı yiyecek alımındaki artışla dengeleme derecesini ne ölçüde etkilediği açık değildir. Bu makalede sunulan çalışma bu konuya biraz açıklık getirmeyi amaçlamaktadır.
Normal ağırlıktaki yetişkin farelerde ve erkek DIO farelerinde, EE'nin 22 ila 30 °C arasındaki oda sıcaklığıyla ters orantılı olduğunu gösteriyoruz. Bu nedenle, 22 °C'deki EE, her iki fare modelinde de 30 °C'dekinden yaklaşık %30 daha yüksekti. Bununla birlikte, normal ağırlıktaki fareler ile DIO fareleri arasındaki önemli bir fark, normal ağırlıktaki fareler, yiyecek alımını buna göre ayarlayarak daha düşük sıcaklıklarda EE'yi eşleştirirken, DIO farelerinin yiyecek alımının farklı düzeylerde değişmesidir. Çalışma sıcaklıkları benzerdi. Bir ay sonra, 30 °C'de tutulan DIO fareleri, 22 °C'de tutulan farelere göre daha fazla vücut ağırlığı ve yağ kütlesi kazandı, oysa aynı sıcaklıkta ve aynı süre boyunca tutulan normal insanlar ateşe yol açmadı. vücut ağırlığındaki farka bağlı. ağırlıktaki fareler. Termonötr veya oda sıcaklığına yakın sıcaklıklarla karşılaştırıldığında, oda sıcaklığındaki büyüme, yüksek yağlı bir diyetle beslenen DIO veya normal ağırlıktaki farelerin nispeten daha az kilo almasına neden oldu, ancak normal ağırlıktaki bir fare diyetiyle değil. vücut. Diğer çalışmalar tarafından desteklenmektedir17,18,19,20,21 ancak hepsi tarafından değil22,23.
Isı kaybını azaltmak için bir mikroçevre yaratma yeteneğinin termal nötrlüğü sola kaydırdığı varsayılmaktadır8, 12. Çalışmamızda hem yuvalama malzemesinin eklenmesi hem de gizleme EE'yi azalttı ancak 28°C'ye kadar termal nötrlüğe yol açmadı. Bu nedenle, verilerimiz çevresel olarak zenginleştirilmiş evlerle veya onlarsız tek dizli yetişkin farelerde termonötralliğin en düşük noktasının gösterildiği gibi 26-28°C olması gerektiğini desteklememektedir8,12 ancak termonötralliği gösteren diğer çalışmaları desteklemektedir. düşük noktalı farelerde 30°C'lik sıcaklıklar7, 10, 24. İşleri daha da karmaşık hale getirmek için, farelerdeki termonötral noktanın gündüzleri statik olmadığı, dinlenme (ışık) fazında daha düşük olduğu gösterilmiştir; bu muhtemelen aktivite ve diyetle indüklenen termojenez sonucu daha düşük kalori üretimi nedeniyledir. Böylece ışık fazında termal nötrlüğün alt noktası ~29°С, karanlık fazda ise ~33°С25°C olarak ortaya çıkmaktadır.
Sonuç olarak, ortam sıcaklığı ile toplam enerji tüketimi arasındaki ilişki ısı dağılımı ile belirlenir. Bu bağlamda, yüzey alanı/hacim oranı termal duyarlılığın önemli bir belirleyicisidir ve hem ısı dağılımını (yüzey alanı) hem de ısı üretimini (hacim) etkiler. Yüzey alanına ek olarak, ısı transferi de yalıtım (ısı transfer oranı) ile belirlenir. İnsanlarda, yağ kütlesi vücut kabuğu etrafında bir yalıtım bariyeri oluşturarak ısı kaybını azaltabilir ve yağ kütlesinin farelerde termal yalıtım için de önemli olduğu, termonötr noktayı düşürdüğü ve termal nötr noktanın (eğri eğimi) altındaki sıcaklık duyarlılığını azalttığı öne sürülmüştür. Çalışmamız, vücut kompozisyonu verileri enerji harcaması verileri toplanmadan 9 gün önce toplandığından ve yağ kütlesi çalışma boyunca sabit olmadığından, bu varsayımsal ilişkiyi doğrudan değerlendirmek üzere tasarlanmamıştır. Ancak, normal kilolu ve DIO farelerin yağ kütlesinde en az 5 katlık bir fark olmasına rağmen 30°C'de 22°C'ye göre %30 daha düşük EE'ye sahip olması nedeniyle, verilerimiz obezitenin temel yalıtım sağlaması gerektiğini desteklememektedir. faktör, en azından araştırılan sıcaklık aralığında değil. Bu, bunu keşfetmek için daha iyi tasarlanmış diğer çalışmalarla uyumludur4,24. Bu çalışmalarda, obezitenin yalıtım etkisi küçüktü, ancak kürkün toplam termal yalıtımın %30-50'sini sağladığı bulundu4,24. Ancak, ölü farelerde, termal iletkenlik ölümden hemen sonra yaklaşık %450 oranında arttı ve bu, kürkün yalıtım etkisinin vazokonstriksiyon dahil olmak üzere fizyolojik mekanizmaların çalışması için gerekli olduğunu düşündürmektedir. Fareler ve insanlar arasındaki kürklerdeki tür farklılıklarına ek olarak, farelerde obezitenin zayıf yalıtım etkisi aşağıdaki hususlardan da etkilenebilir: İnsan yağ kütlesinin yalıtım faktörü esas olarak deri altı yağ kütlesi (kalınlığı)26,27 tarafından aracılık edilir. Tipik olarak kemirgenlerde Toplam hayvansal yağın %20'sinden az28. Ek olarak, toplam yağ kütlesi bir bireyin termal yalıtımının suboptimal bir ölçüsü bile olmayabilir, çünkü iyileştirilmiş termal yalıtımın, yağ kütlesi arttıkça kaçınılmaz olarak yüzey alanındaki artışla (ve dolayısıyla artan ısı kaybıyla) dengelendiği ileri sürülmüştür.
Normal kilodaki farelerde, açlık plazma TG, 3-HB, kolesterol, HDL, ALT ve AST konsantrasyonları yaklaşık 5 hafta boyunca çeşitli sıcaklıklarda değişmedi. Bunun nedeni muhtemelen farelerin aynı enerji dengesi durumunda olmalarıydı. Çalışmanın sonundaki ağırlık ve vücut kompozisyonları aynıydı. Yağ kütlesindeki benzerliğe uygun olarak, plazma leptin seviyelerinde veya açlık insülin, C-peptid ve glukagonda da hiçbir fark yoktu. DIO farelerinde daha fazla sinyal bulundu. 22°C'deki fareler bu durumda da genel olarak negatif bir enerji dengesine sahip olmasalar da (kilo aldıkları için), çalışmanın sonunda vücut tarafından yüksek keton üretimi (3-GB) ve plazmadaki gliserol ve TG konsantrasyonunda azalma gibi koşullarda 30°C'de yetiştirilen farelere kıyasla nispeten daha fazla enerji eksikliği çektiler. Ancak, lipolizdeki sıcaklığa bağlı farklılıklar, bu depolardan çıkarılan yağdan salınan FFA ve gliserol arasında olduğundan, adipohormona duyarlı lipaz ekspresyonundaki değişiklikler gibi epididim veya inguinal yağdaki içsel değişikliklerin sonucu gibi görünmemektedir. Sıcaklık grupları birbirine benzerdir. Mevcut çalışmada sempatik tonusu araştırmamış olsak da, diğerleri bunun (kalp hızı ve ortalama arter basıncına dayanarak) farelerde ortam sıcaklığıyla doğrusal olarak ilişkili olduğunu ve 30 °C'de 22 °C'den yaklaşık olarak daha düşük olduğunu bulmuştur. %20 C Bu nedenle, sempatik tondaki sıcaklığa bağlı farklılıklar çalışmamızda lipolizde rol oynayabilir, ancak sempatik tondaki artış lipolizi engellemekten ziyade uyardığından, diğer mekanizmalar kültürlenmiş farelerde bu azalmaya karşı koyabilir. Vücut yağının parçalanmasındaki potansiyel rol. Oda sıcaklığı. Ayrıca, sempatik tonun lipoliz üzerindeki uyarıcı etkisinin bir kısmı, insülin salgılanmasının güçlü inhibisyonu ile dolaylı olarak aracılık edilir ve bu, insülin takviyesinin lipoliz üzerindeki etkisini vurgular30, ancak çalışmamızda, farklı sıcaklıklarda açlık plazma insülin ve C-peptit sempatik tonu lipolizi değiştirmek için yeterli değildi. Bunun yerine, enerji durumundaki farklılıkların DIO farelerindeki bu farklılıklara büyük olasılıkla ana katkıda bulunan faktör olduğunu bulduk. Normal kilolu farelerde EE ile gıda alımının daha iyi düzenlenmesine yol açan temel nedenler daha fazla çalışma gerektirmektedir. Bununla birlikte, genel olarak, gıda alımı homeostatik ve hedonik ipuçları tarafından kontrol edilir31,32,33. İki sinyalden hangisinin niceliksel olarak daha önemli olduğu konusunda tartışmalar olsa da31,32,33, yüksek yağlı gıdaların uzun süreli tüketiminin, bir dereceye kadar homeostazla ilgisi olmayan, daha çok zevk odaklı yeme davranışına yol açtığı iyi bilinmektedir. . – düzenlenmiş gıda alımı34,35,36. Bu nedenle, %45 HFD ile tedavi edilen DIO farelerinin artan hedonik beslenme davranışı, bu farelerin gıda alımını EE ile dengelememesinin nedenlerinden biri olabilir. İlginç bir şekilde, iştah ve kan glikoz düzenleyici hormonlarda da sıcaklık kontrollü DIO farelerinde farklılıklar gözlemlendi, ancak normal kilolu farelerde gözlenmedi. DIO farelerinde, plazma leptin seviyeleri sıcaklıkla arttı ve glukagon seviyeleri sıcaklıkla azaldı. Sıcaklığın bu farklılıkları doğrudan ne ölçüde etkileyebileceği daha fazla çalışmayı hak ediyor, ancak leptin durumunda, 22 °C'de farelerde göreceli negatif enerji dengesi ve dolayısıyla daha düşük yağ kütlesi kesinlikle önemli bir rol oynadı, çünkü yağ kütlesi ve plazma leptini oldukça ilişkilidir37. Ancak, glukagon sinyalinin yorumlanması daha şaşırtıcıdır. İnsülin gibi, glukagon salgılanması sempatik tondaki bir artışla güçlü bir şekilde engellendi, ancak en yüksek sempatik tonun, en yüksek plazma glukagon konsantrasyonlarına sahip olan 22 °C grubunda olacağı tahmin edildi. İnsülin, plazma glukagonunun bir diğer güçlü düzenleyicisidir ve insülin direnci ve tip 2 diyabet, açlık ve tokluk hiperglukagonemisi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir 38,39 . Ancak, çalışmamızdaki DIO fareleri de insüline duyarsızdı, bu nedenle bu da 22 °C grubunda glukagon sinyallemesindeki artışın ana faktörü olamazdı. Karaciğer yağ içeriği de plazma glukagon konsantrasyonundaki artışla pozitif ilişkilidir, bunun mekanizmaları sırasıyla hepatik glukagon direnci, azalmış üre üretimi, artan dolaşımdaki amino asit konsantrasyonları ve artan amino asitle uyarılan glukagon salgılanmasını içerebilir40,41,42. Ancak, çalışmamızda gliserol ve TG'nin çıkarılabilir konsantrasyonları sıcaklık grupları arasında farklılık göstermediğinden, bu da 22 °C grubunda plazma konsantrasyonlarındaki artışta potansiyel bir faktör olamazdı. Triiyodotironin (T3), genel metabolik hızda ve hipotermiye karşı metabolik savunmanın başlatılmasında kritik bir rol oynar43,44. Böylece, muhtemelen merkezi olarak aracılık edilen mekanizmalar tarafından kontrol edilen plazma T3 konsantrasyonu45,46 hem farelerde hem de insanlarda termonötr olmayan koşullarda artar47, ancak insanlardaki artış daha küçüktür ve farelere daha yatkındır. Bu, çevreye ısı kaybıyla tutarlıdır. Mevcut çalışmada plazma T3 konsantrasyonlarını ölçmedik, ancak konsantrasyonlar 30°C grubunda daha düşük olabilir, bu da bu grubun plazma glukagon seviyeleri üzerindeki etkisini açıklayabilir, çünkü biz (güncellenen Şekil 5a) ve diğerleri T3'ün plazma glukagonunu doza bağlı bir şekilde artırdığını gösterdik. Tiroid hormonlarının karaciğerde FGF21 ekspresyonunu indüklediği bildirilmiştir. Glukagon gibi, plazma FGF21 konsantrasyonları da plazma T3 konsantrasyonlarıyla birlikte artmıştır (Ek Şekil 5b ve kaynak 48), ancak glukagonla karşılaştırıldığında, çalışmamızdaki FGF21 plazma konsantrasyonları sıcaklıktan etkilenmemiştir. Bu tutarsızlığın altında yatan nedenlerin daha fazla araştırmaya ihtiyacı vardır, ancak T3 kaynaklı FGF21 indüksiyonu, gözlemlenen T3 kaynaklı glukagon tepkisine kıyasla daha yüksek T3 maruziyet seviyelerinde meydana gelmelidir (Ek Şekil 5b).
HFD'nin 22°C'de yetiştirilen farelerde bozulmuş glikoz toleransı ve insülin direnci (belirteçler) ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, HFD termonötr bir ortamda (burada 28°C olarak tanımlanmıştır) yetiştirildiğinde ne bozulmuş glikoz toleransı ne de insülin direnci ile ilişkili değildi 19 . Çalışmamızda, bu ilişki DIO farelerinde tekrarlanmadı, ancak 30°C'de tutulan normal kilolu fareler glikoz toleransını önemli ölçüde iyileştirdi. Bu farklılığın nedeni daha fazla çalışma gerektiriyor, ancak çalışmamızdaki DIO farelerinin insüline dirençli olması, açlık plazma C-peptit konsantrasyonlarının ve insülin konsantrasyonlarının normal kilolu farelerden 12-20 kat daha yüksek olması ve aç karnına kanda yaklaşık 10 mM (normal vücut ağırlığında yaklaşık 6 mM) glikoz konsantrasyonları olması gerçeğinden etkilenmiş olabilir, bu da glikoz toleransını iyileştirmek için termonötr koşullara maruz kalmanın olası yararlı etkileri için küçük bir pencere bırakıyor gibi görünüyor. Olası kafa karıştırıcı bir faktör, pratik nedenlerden dolayı OGTT'nin oda sıcaklığında gerçekleştirilmesidir. Bu nedenle, daha yüksek sıcaklıklarda barındırılan fareler, glikoz emilimini/temizlenmesini etkileyebilecek hafif soğuk şoku yaşadı. Ancak, farklı sıcaklık gruplarında benzer açlık kan şekeri konsantrasyonlarına dayanarak, ortam sıcaklığındaki değişiklikler sonuçları önemli ölçüde etkilememiş olabilir.
Daha önce de belirtildiği gibi, yakın zamanda oda sıcaklığının artırılmasının soğuk stresine karşı bazı tepkileri azaltabileceği vurgulanmıştır; bu da fare verilerinin insanlara aktarılabilirliğini sorgulatabilir. Ancak, farelerin insan fizyolojisini taklit edecek şekilde tutulması için optimum sıcaklığın ne olduğu net değildir. Bu sorunun cevabı, çalışma alanı ve çalışılan son noktadan da etkilenebilir. Bunun bir örneği, diyetin karaciğer yağ birikimi, glikoz toleransı ve insülin direnci üzerindeki etkisidir19. Enerji harcaması açısından, bazı araştırmacılar, termonötralliğin yetiştirme için optimum sıcaklık olduğuna inanmaktadır, çünkü insanlar çekirdek vücut sıcaklıklarını korumak için çok az ekstra enerjiye ihtiyaç duymaktadır ve yetişkin fareler için tek tur sıcaklığını 30°C olarak tanımlamaktadırlar7,10. Diğer araştırmacılar, yetişkin fareler tek diz üzerindeyken insanların tipik olarak deneyimlediği sıcaklığa benzer bir sıcaklığın 23-25°C olduğuna inanmaktadır, çünkü termonötralliği 26-28°C olarak bulmuşlardır ve insanların yaklaşık 3°C daha düşük olduğunu varsayarlar. Burada 23°C olarak tanımlanan alt kritik sıcaklıkları biraz 8,12'dir. Çalışmamız, termal nötrlüğün 26-28°C'de elde edilemediğini belirten diğer birkaç çalışma ile tutarlıdır4, 7, 10, 11, 24, 25, 23-25°C'nin çok düşük olduğunu gösterir. Farelerde oda sıcaklığı ve termonötralite ile ilgili olarak dikkate alınması gereken bir diğer önemli faktör tek veya grup halinde barındırılmadır. Fareler çalışmamızda olduğu gibi tek başlarına değil de gruplar halinde barındırıldığında, muhtemelen hayvanların kalabalık olmasından dolayı sıcaklık duyarlılığı azaldı. Ancak, üç grup kullanıldığında oda sıcaklığı hala 25'lik LTL'nin altındaydı. Belki de bu bağlamda türler arası en önemli fark, hipotermiye karşı bir savunma olarak BAT aktivitesinin niceliksel önemidir. Bu nedenle, fareler yüksek kalori kayıplarını büyük ölçüde BAT aktivitesini artırarak telafi ederken, bu sadece 5°C'de %60'ın üzerinde EE'dir51,52, insan BAT aktivitesinin EE'ye katkısı önemli ölçüde daha yüksek, çok daha küçüktü. Bu nedenle, BAT aktivitesini azaltmak insan çevirisini artırmanın önemli bir yolu olabilir. BAT aktivitesinin düzenlenmesi karmaşıktır ancak sıklıkla adrenerjik uyarım, tiroid hormonları ve UCP114,54,55,56,57 ekspresyonunun birleşik etkileri tarafından aracılık edilir. Verilerimiz, fonksiyon/aktivasyondan sorumlu BAT genlerinin ekspresyonundaki farklılıkları tespit etmek için sıcaklığın 22°C'deki farelere kıyasla 27,5°C'nin üzerine çıkarılması gerektiğini göstermektedir. Ancak, 30 ve 22°C'deki gruplar arasında bulunan farklılıklar, 22°C grubunda BAT aktivitesinde her zaman bir artış olduğunu göstermemiştir çünkü Ucp1, Adrb2 ve Vegf-a 22°C grubunda aşağı düzenlenmiştir. Bu beklenmeyen sonuçların temel nedeni henüz belirlenmemiştir. Bir olasılık, artan ekspresyonlarının yükselen oda sıcaklığının bir sinyalini değil, daha ziyade çıkarılma gününde onları 30°C'den 22°C'ye taşımanın akut bir etkisini yansıtmasıdır (fareler bunu kalkıştan 5-10 dakika önce deneyimlemiştir).
Çalışmamızın genel bir sınırlaması, yalnızca erkek fareleri incelemiş olmamızdır. Diğer araştırmalar, tek dizli dişi farelerin daha yüksek ısıl iletkenlik ve daha sıkı bir şekilde kontrol edilen çekirdek sıcaklıkları nedeniyle sıcaklığa daha duyarlı olması nedeniyle, cinsiyetin birincil endikasyonlarımızda önemli bir husus olabileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, dişi fareler (HFD'de) aynı cinsiyetten daha fazla fare tüketen erkek farelere kıyasla (bu durumda 20 °C) 30 °C'de enerji alımı ile EE arasında daha büyük bir ilişki gösterdi 20 . Bu nedenle, dişi farelerde, etki subtermonetral içeriği daha yüksektir, ancak erkek farelerdekiyle aynı örüntüye sahiptir. Çalışmamızda, EE'yi inceleyen metabolik çalışmaların çoğunun yürütüldüğü koşullar olduğu için tek dizli erkek farelere odaklandık. Çalışmamızın bir diğer sınırlaması, farelerin çalışma boyunca aynı diyette olmasıydı; bu, metabolik esneklik için oda sıcaklığının önemini incelemeyi engelledi (çeşitli makro besin bileşimlerindeki diyet değişiklikleri için RER değişiklikleriyle ölçüldüğü gibi). 20 °C'de tutulan dişi ve erkek farelerde, 30 °C'de tutulan karşılık gelen farelere kıyasla.
Sonuç olarak, çalışmamız diğer çalışmalarda olduğu gibi, 1. tur normal kilolu farelerin öngörülen 27,5 °C'nin üzerinde termonötr olduğunu göstermektedir. Ek olarak, çalışmamız obezitenin normal kilolu veya DIO'lu farelerde önemli bir yalıtım faktörü olmadığını ve DIO ve normal kilolu farelerde benzer sıcaklık:EE oranlarına yol açtığını göstermektedir. Normal kilolu farelerin besin alımı EE ile tutarlıyken ve böylece tüm sıcaklık aralığında sabit bir vücut ağırlığını korurken, DIO farelerinin besin alımı farklı sıcaklıklarda aynıydı ve 30 °C'de daha yüksek bir fare oranına yol açtı. 22 °C'de daha fazla vücut ağırlığı kazandı. Genel olarak, termonötr sıcaklıkların altında yaşamanın potansiyel önemini inceleyen sistematik çalışmalar, fare ve insan çalışmaları arasında sıklıkla gözlemlenen düşük tolerans nedeniyle garanti edilmektedir. Örneğin, obezite çalışmalarında, genellikle daha düşük çevrilebilirliğin kısmi bir açıklaması, fare kilo kaybı çalışmalarının genellikle artan EE'leri nedeniyle oda sıcaklığında tutulan orta derecede soğuk stresi altındaki hayvanlarda yapılması gerçeğinden kaynaklanıyor olabilir. Özellikle etki mekanizması 30°C’ye göre oda sıcaklığında daha aktif ve aktive olan BAP aktivitesini artırarak EE’yi artırmaya bağlıysa, kişinin beklenen vücut ağırlığına göre abartılı kilo kaybı.
Danimarka Hayvan Deneyleri Yasası (1987) ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (Yayın No. 85-23) ve Deneysel ve Diğer Bilimsel Amaçlarla Kullanılan Omurgalıların Korunmasına Dair Avrupa Sözleşmesi (Avrupa Konseyi No. 123, Strazburg, 1985) uyarınca.
Yirmi haftalık erkek C57BL/6J fareleri Janvier Saint Berthevin Cedex, Fransa'dan temin edildi ve 12:12 saatlik ışık:karanlık döngüsünden sonra ad libitum standart yem (Altromin 1324) ve su (~22 °C) verildi. oda sıcaklığı. Erkek DIO fareleri (20 hafta) aynı tedarikçiden temin edildi ve yetiştirme koşulları altında ad libitum olarak %45 yüksek yağlı diyete (Kat. No. D12451, Research Diet Inc., NJ, ABD) ve suya erişim sağlandı. Fareler, çalışmanın başlamasından bir hafta önce ortama adapte edildi. Dolaylı kalorimetri sistemine transfer edilmeden iki gün önce fareler tartıldı, MRI taramasına tabi tutuldu (EchoMRITM, TX, ABD) ve vücut ağırlığına, yağ ve normal vücut ağırlığına karşılık gelen dört gruba ayrıldı.
Çalışma tasarımının grafiksel bir diyagramı Şekil 8'de gösterilmiştir. Fareler, yiyecek ve su kalitesi monitörleri ve aktivite seviyelerini ışın kırılmalarını ölçerek kaydeden bir Promethion BZ1 çerçevesi içeren, Sable Systems Internationals'daki (Nevada, ABD) kapalı ve sıcaklık kontrollü bir dolaylı kalorimetri sistemine transfer edildi. XYZ. Fareler (n = 8) 12:12 saatlik ışık:karanlık döngüsünde (ışık: 06:00–18:00) yataklık kullanılarak ancak barınak ve yuvalama materyali kullanılmadan ayrı ayrı 22, 25, 27,5 veya 30 °C'de barındırıldı. 2500 ml/dak. Fareler, kayıttan önce 7 gün boyunca iklime alıştırıldı. Kayıtlar üst üste dört gün toplandı. Bundan sonra fareler, ek 12 gün boyunca 25, 27,5 ve 30 °C'deki ilgili sıcaklıklarda tutuldu ve ardından hücre konsantreleri aşağıda açıklandığı şekilde eklendi. Bu arada, 22°C'de tutulan fare grupları iki gün daha bu sıcaklıkta tutuldu (yeni temel veri toplamak için) ve sonra sıcaklık, ışık fazının başlangıcında (06:00) 30 °C'ye ulaşana kadar her iki günde bir 2°C'lik adımlarla artırıldı. Bundan sonra, sıcaklık 22°C'ye düşürüldü ve iki gün daha veri toplandı. 22°C'de iki ek gün kayıttan sonra, tüm sıcaklıklardaki tüm hücrelere deriler eklendi ve ikinci gün (17. gün) ve üç gün boyunca veri toplamaya başlandı. Bundan sonra (20. gün), ışık döngüsünün başlangıcında (06:00) tüm hücrelere yuvalama materyali (8-10 g) eklendi ve üç gün daha veri toplandı. Böylece, çalışmanın sonunda, 22°C'de tutulan fareler bu sıcaklıkta 21/33 gün ve son 8 gün 22°C'de tutulurken, diğer sıcaklıklardaki fareler bu sıcaklıkta 33 gün /33 gün tutuldu. Çalışma süresince farelere yiyecek verildi.
Normal ağırlıktaki ve DIO fareleri aynı çalışma prosedürlerini izledi. -9. günde fareler tartıldı, MRI taraması yapıldı ve vücut ağırlığı ve vücut kompozisyonu açısından karşılaştırılabilir gruplara ayrıldı. -7. günde fareler, SABLE Systems International (Nevada, ABD) tarafından üretilen kapalı sıcaklık kontrollü dolaylı kalorimetri sistemine transfer edildi. Fareler, yataklıklarla ancak yuvalama veya barınak malzemeleri olmadan ayrı ayrı barındırıldı. Sıcaklık 22, 25, 27,5 veya 30 °C'ye ayarlandı. Bir haftalık iklimlendirmeden sonra (-7 ila 0. günler, hayvanlar rahatsız edilmedi), dört ardışık günde (0-4. günler, veriler ŞEKİLLER 1, 2, 5'te gösterilmiştir) veriler toplandı. Bundan sonra, 25, 27,5 ve 30 °C'de tutulan fareler 17. güne kadar sabit koşullar altında tutuldu. Aynı zamanda, 22°C grubundaki sıcaklık, ışık maruziyetinin başlangıcında sıcaklık döngüsünü (06:00 h) ayarlayarak her iki günde bir 2°C aralıklarla artırıldı (veriler Şekil 1'de gösterilmiştir). 15. günde, sıcaklık 22°C'ye düştü ve sonraki tedaviler için temel veri sağlamak üzere iki günlük veri toplandı. 17. günde tüm farelere deriler eklendi ve 20. günde yuvalama materyali eklendi (Şekil 5). 23. günde, fareler tartıldı ve MRI taramasına tabi tutuldu ve ardından 24 saat yalnız bırakıldı. 24. günde, fareler fotoperiyodun başlangıcından (06:00) itibaren aç bırakıldı ve saat 12:00'de OGTT (2 g/kg) aldı (6-7 saatlik açlık). Bundan sonra, fareler ilgili SABLE koşullarına geri döndürüldü ve ikinci gün (25. gün) ötenazi yapıldı.
DIO fareleri (n = 8) normal kilolu farelerle aynı protokolü izledi (yukarıda ve Şekil 8'de açıklandığı gibi). Fareler enerji harcaması deneyi boyunca %45 HFD'yi korudu.
VO2 ve VCO2 ile su buharı basıncı, 2,5 dakikalık hücre zaman sabitiyle 1 Hz frekansında kaydedildi. Yiyecek ve su alımı, yiyecek ve su kovalarının ağırlığının sürekli kaydıyla (1 Hz) toplandı. Kullanılan kalite monitörü 0,002 g çözünürlük bildirdi. Aktivite seviyeleri 3 boyutlu XYZ ışın dizisi monitörü kullanılarak kaydedildi, veriler 240 Hz dahili çözünürlükte toplandı ve 0,25 cm'lik etkili mekansal çözünürlükle toplam kat edilen mesafeyi (m) ölçmek için her saniye raporlandı. Veriler, EE ve RER'yi hesaplayan ve aykırı değerleri (örneğin, yanlış öğün olayları) filtreleyen Sable Systems Macro Interpreter v.2.41 ile işlendi. Makro yorumlayıcı, her beş dakikada bir tüm parametreler için veri çıkışı sağlayacak şekilde yapılandırıldı.
EE'yi düzenlemenin yanı sıra, ortam sıcaklığı, glikoz metabolize eden hormonların salgılanmasını düzenleyerek, postprandiyal glikoz metabolizması dahil olmak üzere metabolizmanın diğer yönlerini de düzenleyebilir. Bu hipotezi test etmek için, sonunda normal kilolu fareleri DIO oral glikoz yükü (2 g/kg) ile kışkırtarak bir vücut sıcaklığı çalışması tamamladık. Yöntemler ek materyallerde ayrıntılı olarak açıklanmıştır.
Çalışmanın sonunda (25. gün), fareler 2-3 saat aç bırakıldı (06:00'da başlanarak), izofluran ile anestezi altına alındı ve retroorbital venipunktur ile tamamen kanatıldı. Plazma lipidlerinin ve hormonların ve karaciğerdeki lipidlerin kantifikasyonu Ek Malzemelerde açıklanmıştır.
Kabuk sıcaklığının lipolizi etkileyen yağ dokusunda içsel değişikliklere neden olup olmadığını araştırmak için, kanamanın son aşamasından sonra farelerden doğrudan kasık ve epididim yağ dokusu çıkarıldı. Dokular, Ek Yöntemler'de açıklanan yeni geliştirilen ex vivo lipoliz testi kullanılarak işlendi.
Çalışmanın son gününde kahverengi yağ dokusu (BAT) toplandı ve ek yöntemlerde anlatıldığı şekilde işlendi.
Veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur. Grafikler GraphPad Prism 9'da (La Jolla, CA) oluşturuldu ve grafikler Adobe Illustrator'da (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) düzenlendi. İstatistiksel anlamlılık GraphPad Prism'de değerlendirildi ve gerektiğinde eşleştirilmiş t-testi, tekrarlanmış ölçümler tek yönlü/çift yönlü ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi veya eşleştirilmemiş tek yönlü ANOVA ve ardından Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile test edildi. Verilerin Gauss dağılımı, testten önce D'Agostino-Pearson normallik testi ile doğrulandı. Örneklem büyüklüğü, "Sonuçlar" bölümünün ilgili bölümünde ve açıklamada belirtilmiştir. Tekrar, aynı hayvanda (in vivo veya doku örneği üzerinde) alınan herhangi bir ölçüm olarak tanımlanır. Veri tekrarlanabilirliği açısından, enerji harcaması ile vaka sıcaklığı arasında benzer çalışma tasarımına sahip farklı fareler kullanan dört bağımsız çalışmada bir ilişki gösterilmiştir.
Ayrıntılı deneysel protokoller, materyaller ve ham veriler, baş yazar Rune E. Kuhre'den makul bir talep üzerine sağlanabilir. Bu çalışma yeni benzersiz reaktifler, transgenik hayvan/hücre hatları veya dizileme verileri üretmedi.
Çalışma tasarımı hakkında daha fazla bilgi için bu makaleye bağlantısı verilen Nature Research Report özetine bakın.
Tüm veriler bir grafik oluşturur. 1-7, Science veritabanı deposuna, erişim numarası: 1253.11.sciencedb.02284 veya https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284'e yüklenmiştir. ESM'de gösterilen veriler makul testlerden sonra Rune E Kuhre'ye gönderilebilir.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO ve Tang-Christensen, M. İnsan obezitesinin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO ve Tang-Christensen, M. İnsan obezitesinin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. ve Tang-Christensen M. İnsan obezitesinin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO ve Tang-Christensen, M. İnsanlar için bir ikame modeli olarak deney hayvanları.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. ve Tang-Christensen M. İnsanlarda obezitenin taşıyıcı modelleri olarak laboratuvar hayvanları.Acta Farmakoloji. suç 33, 173–181 (2012).
Gilpin, DA Yeni Mie sabitinin hesaplanması ve yanık boyutunun deneysel olarak belirlenmesi. Burns 22, 607–611 (1996).
Gordon, SJ Fare termoregülasyon sistemi: biyomedikal verilerin insanlara aktarılmasındaki etkileri. fizyoloji. Davranış. 179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obezitenin yalıtıcı etkisi yok. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obezitenin yalıtıcı etkisi yok.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B. ve Nedergaard J. Obezitenin izolasyon etkisi yok. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ожирение не имеет изолирующего эффекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Obezitenin izolasyon etkisi yoktur.Evet. J. Fizyoloji. endokrin. metabolizma. 311, E202–E213 (2016).
Lee, P. ve diğerleri. Sıcaklığa adapte olmuş kahverengi yağ dokusu insülin duyarlılığını düzenler. Diabetes 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ ve diğerleri. Düşük kritik sıcaklık ve soğuk kaynaklı termojenez, zayıf ve kilolu bireylerde vücut ağırlığı ve bazal metabolizma hızı ile ters orantılıydı. J. Warmly. biyoloji. 69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Farelerin insanların termal ortamını taklit edecek optimum barınma sıcaklıkları: Deneysel bir çalışma. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Farelerin insanların termal ortamını taklit edecek optimum barınma sıcaklıkları: Deneysel bir çalışma.Fischer, AW, Cannon, B. ve Nedergaard, J. Farelerin insan termal ortamını taklit etmesi için optimum ev sıcaklıkları: Deneysel bir çalışma. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Cannon, B. ve Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. ve Nedergaard J. İnsan termal ortamını simüle eden fareler için optimum muhafaza sıcaklığı: Deneysel bir çalışma.Moore. metabolizma. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. ve Speakman, JR Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir? Keijer, J., Li, M. ve Speakman, JR Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir?Keyer J, Lee M ve Speakman JR Fare deneylerinin insanlara aktarılması için en iyi oda sıcaklığı nedir? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Keijer, J., Li, M. ve Speakman, JRKeyer J, Lee M ve Speakman JR Fare deneylerinin insanlara aktarılması için optimum kabuk sıcaklığı nedir?Moore. metabolizma. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA İnsan fizyolojisi için deneysel modeller olarak fareler: Barınma sıcaklığındaki birkaç derecenin önemi olduğunda. Seeley, RJ & MacDougald, OA İnsan fizyolojisi için deneysel modeller olarak fareler: Barınma sıcaklığındaki birkaç derecenin önemi olduğunda. Seeley, RJ & MacDougald, OA Sosyal Bilimler Fakültesi için en iyi yöntemler: Yeni Yıl'daki en iyi okullar имеют значение. Seeley, RJ ve MacDougald, OA İnsan fizyolojisi için deneysel modeller olarak fareler: Bir konutta birkaç derecenin fark yaratması. Seeley, RJ & MacDougald, OA Seeley, RJ ve MacDougald, OA Melisa Seeley, RJ & MacDougald, OA, şu anda sıcak havalarda en iyi senaryoları sunuyor. помещении имеют значение. Seeley, RJ & MacDougald, İnsan fizyolojisinin deneysel bir modeli olarak OA fareleri: Birkaç derecelik oda sıcaklığının önemli olduğu durumlar.Ulusal metabolizma. 3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. “Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir?” sorusunun cevabı Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. “Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi muhafaza sıcaklığı nedir?” sorusunun cevabı Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. “Fare deneylerini insanlara aktarmak için en iyi oda sıcaklığı nedir?” sorusunun cevabı Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案“将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？” Fischer, AW, Cannon, B. ve Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. ve Nedergaard J. “Fare deneylerinin insanlara aktarılması için optimum kabuk sıcaklığı nedir?” sorusuna yanıtlarEvet: termonötr. Moore. metabolizma. 26, 1-3 (2019).
Yayınlanma zamanı: 28-Eki-2022
